Connaître l'origine des leucémies aigües

Des équipes s’intéressent à l’hématopoïèse clonale pour tenter d’expliquer et peut-être mieux prédire la survenue de certaines leucémies aigües. L’hématopoïèse clonale correspond à la survenue, chez des individus sans maladie hématologique, d’une ou plusieurs mutations dans les cellules hématopoïétiques, les rendant plus résistantes et/ou plus aptes à se multiplier. Le vieillissement ou l’inflammation chronique favorisent l’expansion de ces cellules (on parle de clone).

Ces mutations sont silencieuses dans le sens où elles ne provoquent pas de symptômes ou de maladie mais si des dérèglements génétiques ou biologiques complémentaires surviennent, cela peut déclencher un cancer. Ainsi, la présence d’une de ces mutations prédispose au risque de leucémie aussi bien myéloïde que lymphoïde.

Ces mutations peuvent être détectées grâce au séquençage à haut débit. Elles affectent des gènes dont l’altération a été identifiée dans des hémopathies malignes, notamment DNMT3A, TET2 ou encore ASXL1. Actuellement, l’étude de ces mutations relève du domaine de la recherche mais elle pourrait avoir un intérêt clinique, à terme, pour dépister très tôt un risque de développement de cancer, effectuer un diagnostic précoce ou encore diagnostiquer des formes rares de leucémie. En outre, des interventions pourraient être envisagées pour contrecarrer ces mutations et prévenir la transformation et la progression des leucémies.

Comprendre l'évolution de la maladie résiduelle

Des patients en rémission complète peuvent rechuter par la suite. Cela signifie que des cellules tumorales non détectées par les techniques de comptage cellulaire classiques ont résisté au traitement intensif et ont persisté dans l’organisme après la fin de celui-ci. On parle de cellules résiduelles. Pour comprendre le risque de rechute et développer de nouvelles thérapeutiques, il est nécessaire d’étudier le fonctionnement de ces cellules résiduelles. La technique d’analyse en cellule unique est actuellement privilégiée pour ce travail. Elle consiste à analyser l’ensemble des gènes exprimés cellule par cellule pour en apprendre plus sur leur comportement. Récemment, une équipe française¹ a par exemple ainsi montré comment la rechute survenait chez des patients atteints de leucémie aigüe myéloïde traités par une association de chimiothérapie et de thérapie ciblée.

1. Bosc C., et al. “Mitochondrial inhibitors circumvent adaptive resistance to venetoclax and cytarabine combination therapy in acute myeloid leukemia”. Nature Cancer, 11 novembre 2021.

Identifier des formes familiales de leucémies

Les chercheurs estiment que la prédisposition génétique aux hémopathies malignes est encore sous-documentée et sous-diagnostiquée. Pourtant, il est important d’identifier les gènes de susceptibilité pour exclure la présence d’une mutation familiale chez un donneur de la famille en cas de greffe et d’effectuer la prévention et le suivi des personnes de la famille. En outre, connaitre ces gènes permet de mieux comprendre les mécanismes de la cancérogenèse. Grâce aux techniques de séquençage à haut débit, près d’une centaine de gènes pouvant prédisposer aux hémopathies malignes ont déjà été identifiés et on estime qu’une prédisposition héréditaire serait présente chez près de 10 % des individus atteints d’une hémopathie maligne, principalement myéloïde. Pour étoffer ces connaissances, des cohortes sont montées. En France, un Registre national des hémopathies lymphoïdes familiales est hébergé à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière. Près de 500 familles comportant au moins deux cas d’hémopathies lymphoïdes y figurent. L’ADN des membres des familles est analysé pour tenter de découvrir de nouveaux gènes de prédisposition.

Développer de nouvelles stratégies thérapeutiques

La mise au point de nouveaux traitements répond à plusieurs objectifs : optimiser le choix thérapeutique notamment en première ligne, développer des combinaisons de traitements pour une meilleure efficacité, découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques, améliorer l’allogreffe pour mieux lutter contre la maladie du greffon contre l’hôte et augmenter le nombre de patients éligibles. Citons quelques exemples : dans les leucémies aigües myéloïdes avec une mutation du gène IDH-1 non éligibles à une chimiothérapie intensive, une association de chimiothérapie (l’azacitidine) avec une nouvelle thérapie ciblée (l’ivosidenib, inhibiteur sélectif des protéines IDH1 altérées) triple la survie des malades dans les essais cliniques. Et en cas de leucémies aigües myéloïdes en rechute présentant certaines mutations de la protéine IDH-2, une nouvelle thérapie ciblée, l’enasidenib, améliore le taux de rémissions complètes avec une bonne tolérance.

Améliorer la qualité de vie

Les jeunes adultes atteints de leucémie aigüe vivent plus longtemps avec des taux de survie plus élevés à mesure que les traitements et les soins de support continuent de s’améliorer. Les risques de conséquences sont importants sur leur santé et leur qualité de vie à moyen et à long terme. Pour ces patients, les effets tardifs du traitement peuvent entrainer de nouveaux cancers secondaires, une cardiotoxicité, de l’ostéoporose, une infertilité, une ménopause précoce, peut-être des troubles cognitifs en lien avec les traitements de chimiothérapie. La recherche étudie ces complications pour développer des mesures protectrices et atténuer les effets toxiques du traitement oncologique.

La Fondation ARC et la recherche sur les leucémies aigües de l’adulte

La Fondation ARC soutient des équipes de recherche qui travaillent à mieux comprendre comment se forment les leucémies aigües, à les diagnostiquer avec plus de précision, à mieux orienter le choix des traitements et à développer de nouvelles approches thérapeutiques. De 2018 à 2022, la Fondation ARC a soutenu 46 projets de recherche portant sur les leucémies aigües, pour un montant total de 7,4 millions d’euros.

 

Identifier les spécificités moléculaires des leucémies aiguës
Plusieurs équipes soutenues par la Fondation ARC s’intéressent à la formation des leucémies aigües myéloïdes (LAM), notamment à partir de syndromes myéloprolifératifs ou en présence de certaines anomalies génétiques héréditaires. D’autres équipes étudient les processus biologiques impliqués dans le développement des leucémies aigües lymphoïdes (LAL). À partir des anomalies moléculaires des cellules leucémiques détectées chez les patients atteints de LAM, des équipes étudient celles qui pourraient constituer de nouveaux biomarqueurs pronostiques ou prédictifs de l’efficacité des traitements et de nouvelles cibles thérapeutiques. Des chercheurs évaluent de nouvelles approches en laboratoire visant par exemple à cibler des spécificités du métabolisme ou du vieillissement biologique des cellules leucémiques.

 

Mieux comprendre la résistance de certaines leucémies aigües
Plusieurs équipes recherchent quels sont les processus biologiques qui expliqueraient la résistance de certaines leucémies aigües aux traitements actuels ou en développement. Elles travaillent à la validation en laboratoire de nouvelles cibles thérapeutiques identifiées. Un projet d’envergure que nous soutenons consiste à suivre les conséquences de la chimiothérapie sur les caractéristiques moléculaires de toutes les cellules du sang de patients atteints de LAM. L’objectif à terme est de prédire la réponse au traitement pour chaque patient afin de mieux l’adapter.

 

Vers de nouvelles approches thérapeutiques
Des chercheurs et médecins développent aussi de nouvelles stratégies thérapeutiques. Avec notre soutien, un essai clinique de phase I-II évalue le repositionnement d’un médicament anti-inflammatoire, la sulfasalazine, en association avec la chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie aigüe myéloïde et âgés de plus de 60 ans. Cet essai évalue si cette stratégie thérapeutique à proposer à ces patients fragiles serait plus supportable et plus efficace que le protocole standard.
Un programme de recherche clinique fait appel à des technologies de séquençage de pointe pour identifier des anomalies moléculaires présentes à bas bruit chez des patients atteints de LAL-T en rechute ou réfractaire au traitement actuel. Dans le cadre d’un essai clinique, les médecins envisagent de proposer à certains de ces patients, des thérapies ciblées, déjà utilisées dans d’autres indications, seules ou en association avec la chimiothérapie.

Comprendre les mécanismes de résistance

Des équipes recherchent dans les cellules tumorales de leucémie myéloïde chronique, des mutations associées aux résistances aux traitements. L’objectif est de comprendre les mécanismes de résistance pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et développer d’autres thérapies ciblées que celles actuellement disponibles.

Comprendre l'évolution de la maladie résiduelle

Des patients en rémission complète peuvent rechuter par la suite. Cela signifie que des cellules tumorales non détectées par les techniques de comptage cellulaire classiques ont résisté au traitement intensif et ont persisté dans l’organisme après la fin de celui-ci. On parle de cellules résiduelles. Pour comprendre le risque de rechute et développer de nouvelles thérapeutiques, il est nécessaire d’étudier le fonctionnement de ces cellules résiduelles pour mieux comprendre le risque de rechute. La technique d’analyse en cellule unique est actuellement privilégiée pour ce travail. Elle consiste à analyser l’ensemble des gènes exprimés cellule par cellule pour en apprendre plus sur leur comportement. Par exemple dans la leucémie myéloïde chronique, certains patients restent en rémission après l’interruption de plusieurs années de traitement ayant permis un contrôle de la maladie mais chez certains patients, la maladie se « réveille ». En cas de leucémie chronique lymphoïde, il en va de même : des patients peuvent rechuter après une bonne réponse initiale au traitement, en particulier en cas de mutation p53.

Développer de nouvelles stratégies thérapeutiques

La mise au point de nouveaux traitements répond à plusieurs objectifs : optimiser le choix thérapeutique notamment en première ligne, développer des combinaisons de traitements pour une meilleure efficacité, découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques, en particulier pour les patients réfractaires aux traitements disponibles, et améliorer la qualité de vie des patients. Par exemple, dans la leucémie myéloïde chronique, un inhibiteur de l’autophagie (dégradation naturelle des composants intracellulaires par la cellule elle-même) MRT403 utilisé en combinaison avec les thérapies actuelles pourrait améliorer les chances de guérison. Dans la leucémie chronique lymphoïde, des essais tendent vers une meilleure standardisation des traitements avec des comparaisons d’efficacité de thérapies ciblées seules ou en association, utilisées avec des durées fixes comme récemment l’association ibrutinib (anti BTK) et obinutuzumab (anti BCL2).

Par ailleurs, de nouveaux traitements sont en cours de développement dans la LLC comme des anticorps monoclonaux notamment nouvelles générations d’anti-CD20, ou encore les cellules CAR-T déjà disponibles dans les leucémies aigües lymphoïdes. Les cellules CAR-T sont destinées à dresser le système immunitaire du patient contre la tumeur. Des lymphocytes T sont prélevés chez le patient par prise de sang et sont envoyés en laboratoire. Un gène y est inséré afin que les lymphocytes T expriment à leur surface une protéine leur permettant de reconnaître les cellules cancéreuses et de s’activer pour les détruire. Une fois modifiés, les lymphocytes T sont multipliés in vitro puis réinjectés au patient par perfusion. Selon le type de tumeur, le gène introduit est différent pour reconnaitre un marqueur spécifique des cellules cancéreuses.

Au-delà de l’efficacité, l’optimisation des traitements a pour but d’améliorer la qualité de vie des patients pour leur offrir un traitement à long terme bien toléré.

La Fondation ARC et la recherche sur les leucémies chroniques de l’adulte

La Fondation ARC soutient des équipes de recherche qui travaillent à améliorer le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des leucémies chroniques. De 2018 à 2022, la Fondation ARC a soutenu 8 projets de recherche portant sur les leucémies chroniques, pour un montant total de 3 millions d’euros.

 

La résistance des leucémies chroniques aux traitements actuels

Concernant les leucémies lymphoïdes chroniques, plusieurs projets soutenus par la Fondation ARC s’intéressent à leur résistance aux traitements actuels. Ils visent à identifier les processus biologiques enclenchés par l’apparition d’anomalies chromosomiques ou de mutations génétiques, détectées dans les cellules leucémiques de patients en rechute.

 

Le vieillissement biologique et les leucémies myéloïdes chroniques

Par ailleurs, plusieurs équipes étudient le lien entre le vieillissement biologique et les leucémies myéloïdes chroniques. Une équipe, dont la création a été soutenue par la Fondation ARC dans le cadre d’un partenariat avec l’Inserm et le CNRS, s’intéresse à l’impact du vieillissement sur les cellules souches hématopoïétiques et la formation de ces leucémies.

Par ailleurs, nous soutenons une étude dans le cadre de notre appel à projets « Cancer et Vieillissement 2022 ». Son objectif est de déterminer si des altérations dites « épigénétiques » spécifiques du vieillissement biologique pourraient être associées à la survenue de ces leucémies et à leurs réponses aux thérapies ciblées.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Pr Professeur Bruno Quesnel, du Service des maladies du sang, Hôpital Huriez, CHU Lille et directeur d’équipe INSERM/CNRS à l’Institut pour la recherche sur le cancer de Lille.