Les cancers du pancréas sont caractérisés, entre autres, par une intrication forte entre les cellules cancéreuses et certaines cellules de leur microenvironnement, les fibroblastes associés au cancer, ou CAF. Ces fibroblastes servent normalement à constituer la matrice qui donne sa tenue aux tissus. Mais en présence d’une tumeur, les fibroblastes peuvent évoluer et devenir des alliés des cellules cancéreuses.

De nombreuses équipes travaillent sur ces liens qui se trament entre les cellules cancéreuses et les CAF. Certaines décrivent comment les CAF, par leur manipulation du système immunitaire, sont associés à une résistance aux immunothérapies, d’autres mettent en évidence des échanges par microvésicules entre les cellules d’adénocarcinome pancréatique et les CAF. Dans l’équipe d’Olivier Soriani, c’est un autre mode de communication – assez rarement considéré en oncologie – qui a été scruté entre les cellules des tumeurs pancréatiques. En effet, ces chercheurs niçois s’intéressent depuis longtemps à la transmission de messages électriques et se focalisent plus particulièrement sur les protéines qui, enchâssées dans les membranes des cellules, laissent passer – sous condition – des petites molécules chargées électriquement. Ces transferts de charges modifient les équilibres électriques et déclenchent de nombreuses réactions dans les cellules.

Pour savoir si ces signaux électriques jouent un rôle dans les cancers du pancréas, l’équipe d’Olivier Soriani s’est rapproché de celle de Richard Tomasini, du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, spécialiste des CAF pancréatiques. Leurs résultats, publiés en août dans la revue Gut, permettent de décrypter tout un pan de la biologie des tumeurs pancréatiques.

1. Un courant électrique est bien généré dans des cellules cancéreuses lorsqu’elles sont « stimulées » par des CAF prélevés chez des patients. Ce courant est dû à un canal – appelé SK2 – dont l’ouverture laisse passer des ions potassium chargés positivement. Dans des banques de tumeurs pancréatiques humaines, l’expression de SK2 coïncide avec la présence de métastases hépatiques.
2. Les protéines sécrétées par les CAF pour former la matrice extra-cellulaire ont pour effet de déclencher – dans les cellules cancéreuses – toute une chaine de réactions favorisant l’agressivité tumorale. A l’origine de cette chaîne, la protéine AKT, dont l’une des cibles directes n’est autre que… le canal SK2 ! Une boucle infernale s’active alors dans les cellules cancéreuses, l’influx électrique dépendant de SK2, lui-même amplifiant l’efficacité des signaux pro-métastatiques délivrés par AKT à ses différentes cibles.
3. Mais entre SK2 et AKT, rien ne serait possible sans un troisième partenaire, la protéine SigmaR1. Cette protéine, présente largement dans l’organisme, mais presque toujours inactive, est celle qui permet leur association physique et donc l’activation de SK2 par AKT.

Grâce à une collaboration avec Patricia Melnyk, une chimiste lilloise, les chercheurs peuvent envisager la mise au point d’une stratégie thérapeutique la plus spécifique possible. Dans son laboratoire, elle s’intéresse en effet aux pathologies du système nerveux central et produit des molécules capables de cibler certaines protéines, impliquées dans la transmission des messages électriques. L’une de ces molécules, capable de cibler SigmaR1, a obtenu des résultats spectaculaires : in vitro, la molécule a empêché l’association AKT/SK2, SK2 n’étant ainsi plus activé par la présence de CAF. Dans un modèle expérimental in vivo, elle a permis d’allonger la survie des animaux traités en résorbant les tumeurs pancréatiques qu’ils développent spontanément.

Selon cette étude, le ciblage de canaux ioniques – stratégie inédite en oncologie – pourrait devenir une nouvelle voie très prometteuse. Ces résultats incitent, ainsi, à explorer la nature du dialogue entre les cellules cancéreuses et les cellules de leur micro-environnement dans d’autres cancers pour voir si des signaux électriques y jouent un rôle clé.

R.D.
Source : Communiqué INSERM ; Cancer du pancréas : la bioélectricité éclaire la communication intercellulaire au sein de la tumeur ; 19 septembre 2022