D’un côté du ring, les cancers du sein, cancer le plus meurtrier chez les femmes, avec plus de 12 000 victimes chaque année en France. De l’autre, les immunothérapies développées dans la dernière décennie, désormais utilisées face à des cancers avancés et métastatiques avec des résultats parfois spectaculaires. Dans ce duel, le cancer du sein reste pour l’instant invaincu : les défenses immunitaires ne semblent que trop peu sensibles aux stimulations mises au point par les chercheurs, qu’il s’agisse des immunomodulateurs (anti PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4) ou des thérapies plus spécifiques par cellules T chimériques (voir l’encadré). Pourtant les chercheurs ne déclarent pas forfait et partent explorer de nombreuses pistes pour réussir à entraîner le système immunitaire des patientes, lui apprendre les techniques et lui donner les ressources nécessaires pour battre enfin les cancers du sein. Consciente des enjeux thérapeutiques potentiels et de l’envergure du champ scientifique à explorer, la Fondation ARC a choisi de soutenir plusieurs projets qui, à terme, devraient permettre d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques.

Le silence immunitaire, conséquence d’une stratégie tumorale ?

Quand le système immunitaire ne semble pas actif face à une tumeur, c’est bien souvent qu’il ne la « voit » pas, ou qu’il n’identifie pas les cellules tumorales comme étant dangereuses. Parmi les mécanismes permettant ce camouflage tumoral, les chercheurs ont déjà bien décrit le détournement des « points de contrôle » immunitaires assurés par le dialogue entre les protéines PD-1 et PD-L1, par exemple (l’objet du Prix Nobel de médecine et de physiologie 2018). Dans l’équipe de Clotilde Théry, à l’Institut Curie (Paris), on s’intéresse à un autre mécanisme, qui serait lui aussi responsable de l’indifférence des cellules immunitaires vis-à-vis des cellules cancéreuses.

Les résultats obtenus par son équipe ces dernières années ont déjà permis de montrer que les cellules cancéreuses émettent de petites vésicules de différentes natures qui contiennent, pour certaines, des messagers capables d’agir sur le comportement des cellules immunitaires. Avec le soutien de la Fondation ARC, l’équipe parisienne s’attache maintenant à mieux décrire ces vésicules et leur contenu. En effet, si elles semblent délivrer un message qui bride l’action du système immunitaire chez les patientes, d’autres résultats indiquent que ce type de vésicules est aussi capable de servir la cause inverse, signifiant aux cellules immunitaires alentour qu’une intervention est nécessaire. Si Clotilde Théry parvient à bien identifier la nature des vésicules chez les patientes et à décrypter les mécanismes sous-jacents à leur production, de nouvelles perspectives thérapeutiques pourraient s’ouvrir.

Aménager une voie royale pour les lymphocytes

Dans leur laboratoire toulousain, les chercheurs de l’équipe « Biologie vasculaire : cellules endothéliales, inflammation et cancer » (Institut de pharmacologie et de biologie structurale, CNRS-Université Toulouse III Paul Sabatier) dirigée par Jean-Philippe Girard s’intéressent aux voies de communication qu’empruntent les lymphocytes pour rejoindre leur site d’action. Leur projet s’inscrit dans la suite d’une découverte faite par l’équipe il y a 7 ans : des vaisseaux sanguins dits « HEV » (pour High endothelial venule), bien connus dans les ganglions lymphatiques, sont aussi présents dans certaines tumeurs du sein, de la peau, du poumon, de l’ovaire ou du côlon. Pourquoi s’intéresser à ces vaisseaux ? Tout simplement parce qu’ils ont la particularité de favoriser la migration des lymphocytes T, depuis la circulation sanguine vers le tissu dans lequel le vaisseau HEV se fraye un chemin : ganglion lymphatique, tissu inflammé… ou tumeur. Surtout, en 2012 l’équipe montrait que la présence de ces vaisseaux dans des tumeurs mammaires était corrélée au meilleur pronostic des patientes !

Depuis, l’équipe soutenue par la Fondation ARC n’a de cesse d’identifier les signaux qui favorisent ou limitent le développement de ces vaisseaux et de décrypter les mécanismes qui régissent la migration des lymphocytes potentiellement agressifs contre la tumeur. Aujourd’hui, l’enjeu est même de mettre au point des molécules capables de stimuler le développement de vaisseaux HEV dans des tumeurs du sein qui en seraient dépourvues pour mener le système immunitaire au cœur de l’action.

Mobiliser d’autres cellules immunitaires

Quand on évoque avec Michel Cogné les stratégies d’immunothérapie basées sur le prélèvement, la modification, puis la ré-injection de lymphocytes T des patients, il détourne le regard. Non parce qu’il n’y trouve aucun intérêt, au contraire, mais parce qu’il a choisi d’en développer une autre, juste à côté de celle-ci ! Le médecin chercheur, qui officie au CHU de Limoges, prévoit en effet une approche similaire, mais basée sur l’exploitation des lymphocytes B, les cellules immunitaires qui produisent les anticorps.

Avec ce casting différent, Michel Cogné espère mettre le système immunitaire en mouvement par d’autres chemins. Avec son équipe, soutenue par la Fondation ARC, il prévoit de modifier les lymphocytes B de patientes atteintes d’une tumeur mammaire dite HER2 positive afin qu’ils produisent des anticorps dirigés contre HER2 et mettent ainsi en place une réponse ciblée contre la tumeur.

Pour y parvenir, ils doivent d’abord faire sauter certaines « limites technologiques », comme, par exemple, le difficile maintien des lymphocytes B en culture, étape indispensable pour les modifier génétiquement et les faire se multiplier avant leur administration aux patients.

Le chemin est encore long avant de parvenir à un essai clinique, mais le jeu en vaut la chandelle : non seulement les lymphocytes B et leurs anticorps constituent des armes redoutables pour cibler une tumeur lorsqu’elle s’est développée, mais on sait aussi que ces cellules jouent un rôle majeur dans la mémoire de notre système immunitaire. La stratégie que l’équipe de Limoges met au point offre donc aussi la potentialité d’un outil de veille à long terme pour prévenir les récidives.

R. D.