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05 décembre 2020

Cancers du pancréas : pourrait-on exploiter une faille métabolique ?

Soutenue par la Fondation ARC, une équipe de chercheurs marseillais décrit comment l’addiction de certaines cellules cancéreuses pancréatiques pourrait leur être fatale. Une nouvelle piste à explorer contre ce cancer particulièrement sévère.

Pour fonctionner, toutes nos cellules consomment un certain nombre de matières premières et produisent de l’énergie, indispensable à la mise en œuvre de leurs fonctions dans notre organisme. Pour adapter leur mode de consommation et leur méthode de production d’énergie au milieu dans lequel elles évoluent, les cellules disposent de nombreux outils biochimiques. En fonction des situations, certaines chaînes de réactions s’activent ou s’interrompent. Le glucose n’est plus abondant ? Des ressources lipidiques sont accessibles ? L’oxygène est limité ? Des ajustements s’opèrent pour que les cellules restent fonctionnelles, comme une voiture hybride exploite variablement ses deux moteurs en fonction du régime. C’est en étudiant ces équilibres que l’équipe marseillaise d’Alice Carrier, soutenue par la Fondation ARC, est parvenue à identifier une caractéristique qui pourrait être ciblée et ainsi sensibiliser les cellules cancéreuses à l’action d’une chimiothérapie.

Les chercheurs se sont penchés sur le cœur de chauffe des cellules : les mitochondries. Dans ces compartiments, disséminés dans les cellules, l’oxygène est utilisé pour « consumer » différentes matières premières et produire ainsi des molécules énergétiques que les cellules peuvent stocker et mobiliser où et quand elles en ont besoin. En analysant des cellules cancéreuses provenant de patients, l’équipe d’Alice Carrier a pu observer que toutes ne présentaient pas le même niveau d’activité. Chez certains patients, cette « respiration mitochondriale », aussi appelée « phosphorylation oxydative » ou « OXPHOS » était particulièrement active et les enzymes impliquées dans la première étape de cette réaction en chaîne étaient fortement exprimées. Dans ces situations, la survie cellulaire était plus importante, tout comme leur résistance à la chimiothérapie. En bloquant spécifiquement ce premier complexe enzymatique de la chaîne respiratoire des mitochondries, les chercheurs ont réussi à sensibiliser ces cellules « high-OXPHOS » à l’action de la gemcitabine, une chimiothérapie utilisée contre les cancers du pancréas.

Des résultats obtenus in vivo ont confirmé ces observations et laissent entrevoir une opportunité réelle de cibler cette addiction à la respiration mitochondriale des cellules cancéreuses. Dernier détail, important : les travaux récemment publiés ont aussi permis d’identifier le niveau d’expression des enzymes du premier complexe de la chaîne respiratoire comme un marqueur permettant d’identifier les patients susceptibles de bénéficier de cette éventuelle approche.

Alors que certains essais cliniques sont déjà en cours pour tester l’action de molécules qui interfèrent avec le fonctionnement de la respiration mitochodriale, ce biomarqueur pourrait aussi constituer un outil de choix pour mieux orienter les patients.


R.D.

Source : Masoud, R. et al; Targeting Mitochondrial Complex I Overcomes Chemoresistance in High OXPHOS Pancreatic Cancer; Cell Reports Medicine; 17 novembre 2020.


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