Les premières autorisations de mise sur le marché pour les immunothérapies modernes remontent à 2011 puis 2015. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, avec les anti-CTLA4, anti-PD1 ou anti-PDL1, ont fait une entrée retentissante dans le paysage des essais cliniques puis dans celui de la pratique courante, pour un nombre croissant de cancers. Le mode d’action de ces nouveaux médicaments repose sur le blocage de mécanismes naturels qui freinent l’action du système immunitaire, dont les chercheurs s’étaient rendus compte qu’ils étaient détournés par les tumeurs. Aujourd’hui, l’intégration de cette nouvelle stratégie dans la prise en charge des patients progresse. Toujours avec une extension de leur rayon d’action, mais aussi avec une meilleure compréhension des conditions de leur efficacité. Certains des résultats communiqués ces derniers jours lors du grand congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) illustrent bien la situation actuelle des traitements par inhibition des points de contrôle immunitaire et, plus généralement, celle de la prise en compte du potentiel anti-tumoral du système immunitaire.

Des bénéfices confirmés dans le temps

Initiée en 2011, l’étude Keynote-001, destinée à évaluer l’action du pembrolizumab, un anticorps dirigé contre la protéine PD1, offre en 2019 un suivi de plus de cinq ans des patients. Les résultats communiqués montrent que le bénéfice des immunothérapies est confirmé à long terme : chez les patients atteints d’un cancer du poumon avancé, l’anti PD1 a clairement augmenté les chances de survie cinq ans après le début du traitement. Parmi les 550 patients traités, 18 % étaient encore en vie après 5 ans (entre 25 et 30 % des patients dont la tumeur exprimait fortement la protéine PD-L1 et entre 12 et 15 % des patients chez qui cette expression était plus faible). Dans le sous-groupe de patients qui avaient reçu la pembrolizumab pendant plus de deux ans, le taux de survie à cinq ans est plus spectaculaire encore, atteignant 78,6 %. Avant les immunothérapies, les patients touchés par ces cancers faisaient face à une toute autre situation : seuls 5 % d’entre eux étaient en vie cinq ans après le diagnostic.

Vers des stratégies de plus en plus complexes

L’immunothérapie continue par ailleurs son chemin dans d’autres contextes cliniques qui, jusqu’à présents se sont avérés moins favorables. Le cancer colorectal ou du pancréas, en l’occurrence. Pour trouver une faille, les chercheurs veulent exploiter un autre levier que le seul frein imposé par la tumeur via le dialogue PD-1/PD-L1. L’essai Mediplex de phase I, dont les résultats ont été présentés cette année lors du congrès, a permis de mener les premier tests d’une double approche. Philippe Cassier et ses collaborateurs, soutenus par la Fondation ARC, ont voulu associer un inhibiteur du fameux point de contrôle PD1/PDL1 (le durvalumab) à une molécule (le pexidartinib) qui permet de modifier le comportement de cellules importantes pour l’organisation de la réponse immunitaire anti-tumorale. Ces premiers essais cliniques de phase précoce ont permis d’établir la dose optimale de pexidartinib associé à l’immunothérapie anti-PD1 pour envisager, ensuite, la mise en œuvre d’essais à une échelle plus importante.

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Les cellules CAR-T, la fin des « premiers pas »

L’édition 2019 du congrès de l’ASCO est aussi marquée par la multiplication des études impliquant des cellules dites « CAR-T ». Dernière-née des stratégies d’immunothérapie, cette approche repose sur la modification génétique des propres cellules immunitaires du patient afin qu’elles reconnaissent un marqueur spécifique de la tumeur et parviennent ainsi à organiser une réponse immunitaire forte contre celle-ci. Si cette stratégie a eu des résultats remarquables dès les premiers essais (de l’ordre de 80 % de patients en rémission), les études présentées cette année s’attachent, comme pour les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, à étendre et à sécuriser leur usage. On peut ainsi remarquer la mise au point d’un outil pour repérer de façon précoce une réaction immunitaire incontrôlée et potentiellement grave qui survient parfois à la suite de l’injection de cellules CAR-T, ou une comparaison de qualité de vie entre des patients recevant une « simple » greffe de cellules souches immunitaires ou une injection de ces cellules immunitaires modifiées.

Le système immunitaire, un allié et un informateur

La connaissance du système immunitaire s’avère aussi précieuse pour mieux caractériser les cancers diagnostiqués et orienter la prise en charge des patients. Depuis 2014, avec le soutien de la Fondation ARC*, la mise au point d’un indicateur pronostique et prédictif de la réponse au traitement s’impose comme un outil étonnant de puissance et de précision. L’Immunoscore®, c’est son nom, permet de « chiffrer » le contexte immunitaire de la tumeur. Le calcul de ce score repose sur l’analyse de la quantité et de la nature des cellules immunitaires présentes dans la zone tumorale. Les derniers résultats, communiqués à l’ASCO, indiquent que l’Immunoscore® constitue un marqueur pronostique très intéressant pour les patients touchés par un cancer du rectum au stade localement avancé. Chez ces patients, la prise en charge repose sur une radiothérapie associée à une chimiothérapie suivies d’une chirurgie. Or de nombreux patients font face à une récidive après l’opération, posant parfois la question du bénéfice de cet acte. D’après les résultats obtenus, l’Immunoscore® calculé à partir de la biopsie diagnostique permettrait d’identifier les patients susceptibles de répondre efficacement au traitement de radio-chimiothérapie. Ceux-ci pourraient, de ce fait, bénéficier d’une prise en charge « watch and wait », surveiller et attendre.

D’autres résultats, concernant, eux, les patients atteints d’un cancer du côlon avancé (stade III) ont pu confirmer le rôle pronostique de l’Immunoscore®, dont la valeur était associée à la durée de contrôle de la maladie grâce à la chimiothérapie standard administrée après la chirurgie.

Au-delà des progrès cliniques que portent l’ensemble de ces résultats, ces différents travaux de recherche contribuent à enrichir les connaissances sur ce sujet particulièrement complexe de l’immunité anti-cancéreuse. Ils mettent aussi au point des outils et des méthodes d’analyse standardisés qui permettent d’envisager, à terme, une prise en compte systématique du système immunitaire dans les stratégies thérapeutiques.
 

SIGN’IT : un appel à projets qui marque l’implication de la Fondation ARC dans le développement des immunothérapies

Après une première édition en 2018, la Fondation ARC a relancé en 2019 l’appel à projets SIGN’IT qui sera reconduit en 2020. L’objectif est de faire émerger des projets pluridisciplinaires ambitieux permettant d’identifier des signatures pour guider la décision thérapeutique et sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de ces traitements (jusqu’à 600 000 € sur 3 ans).

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* Le projet international Immunoscore, coordonné par le Dr Jérôme Galon a été soutenu dans le cadre de l’appel à projet européen ERA-NET-TRANSCAN (568 000 euros pour trois ans à partir de 2014). Un montant de 395 000 euros sur 3 ans a en outre été attribué en 2018 au programme labellisé Fondation ARC de recherche clinique « Etude de la composante immunitaire des tumeurs afin d'améliorer la prise en charge des patients présentant un cancer du rectum », porté par le Pr Franck Pagès.

R. D.