Dépasser une résistance thérapeutique dans les cancers du rein avancés

Une équipe niçoise, soutenue par la Fondation ARC, a mis en évidence une faille dans les cancers du rein avancés qui résistent au sunitinib, une thérapie ciblée standard pour ces patients.

Les cancers du rein avancés ou métastatiques ont vu arriver successivement des thérapies ciblées et des immunothérapies qui, en une quinzaine d’années, ont radicalement changé les perspectives de milliers de patients. Pour autant, ces médicaments ne sont pas efficaces chez tous les patients, notamment à long terme : le sunitinib, par exemple, qui bloque des voies moléculaires communes à la prolifération cellulaire et à l’angiogenèse (production de vaisseaux sanguins tumoraux), fait face à des résistances chez 30 % des patients. L’équipe de Gilles Pagès, à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice, s’est penché sur le sujet, en s’intéressant très précisément aux effets de ce traitement sur le métabolisme des cellules cancéreuses.

Les résultats de leurs travaux, menés en collaboration avec des équipes de Monaco, Chicago et Boston, montrent que les cellules réagissent de façon bien particulière lorsqu’elles sont exposées au sunitinib : qu’il s’agisse de lignées cellulaires maintenues en culture in vitro, de différents modèles expérimentaux in vivo ou même d’échantillons tumoraux provenant de patients, le traitement entrainait une augmentation de la synthèse de sérine, l’un des 20 acides aminés qui constituent les protéines.

A travers l’utilisation des différents modèles expérimentaux, les chercheurs ont pu identifier les mécanismes moléculaires menant à l’activation de cette synthèse dans les cellules cancéreuses. Ces mécanismes impliquaient une réorganisation conséquente de leur métabolisme et étaient, directement ou indirectement, associés au maintien de la prolifération des cellules, à leur capacité à migrer pour envahir des tissus… Bref, les cellules qui produisaient plus de sérine en réponse à l’exposition au sunitinib devenaient des cellules cancéreuses plus agressives.

Dans d’autres expériences, les chercheurs ont pu montrer, réciproquement, que le blocage des enzymes responsables de la synthèse de cet acide aminé induisait une re-sensibilisation à l’action du sunitinib… Faisant de ces mécanismes métaboliques des cibles thérapeutiques potentielles. Une découverte majeure qu’il faudra approfondir, notamment en évaluant sa pertinence dans d’autres cancers, eux aussi traités par le sunitinib ou d’autres molécules de la même nature et dont les phénomènes de résistances seraient semblables.

R.D.

Source : Teisseire, M. et al ; De Novo Serine Synthesis Is a Metabolic Vulnerability That Can Be Exploited to Overcome Sunitinib Resistance in Advanced Renal Cell Carcinoma ; Cancer Research ; Mai 2025