Face aux cancers de la prostate : lever les résistances aux traitements

Deux études récentes illustrent la dynamique qui permet d’avancer encore face aux cancers de la prostate, pour mettre au point de nouveaux traitements et limiter les résistances.

Les cancers de la prostate touchent environ 60 000 nouveaux patients chaque année en France. Selon leur nature, leur degré de progression et d’agressivité, les modalités de leur prise en charge est extrêmement variable, d’une surveillance active à une chirurgie associée à des traitements médicamenteux et/ou à des radiothérapies de différents types. Malgré les nombreuses options thérapeutiques disponibles et un pronostic très bon dans la grande majorité des cas, ces cancers restent sans solution pour certains patients et sont encore responsables de plus 8 000 décès par an en France. Deux articles récemment publiés par des chercheurs que nous soutenons illustrent le travail qui est mené pour faire bouger les lignes de traitement.

Vers une nouvelle thérapie ciblée ?

A Nice, l’équipe Cancer, Métabolisme et Environnement du C3M (Centre méditerranéen de médecine moléculaire) codirigée par Nathalie Mazure et Frédéric Bost a focalisé ses efforts sur le ciblage d’un mécanisme clé dans la biologie des cancers de la prostate, à savoir leur réaction à l’hypoxie. Cette baisse du taux d’oxygène dans le microenvironnement tumoral est fréquente dans les tumeurs solides et elle est susceptible de modifier de nombreux aspects de la biologie des cellules concernées. Les chercheurs et les médecins savent que l’hypoxie peut engendrer des mécanismes de résistance à la radiothérapie ou aux chimiothérapies, qu’elle peut faire évoluer la nature même des cellules cancéreuses et favoriser l’émergence de cellules métastatiques… Les multiples travaux qui, ces dernières années, ont porté sur le phénomène d’adaptation des cellules à l’hypoxie, ont mis en évidence le rôle d’un certain nombre de protéines.

Ce sont ces « facteurs induits par l’hypoxie » (HIFs) que l’équipe niçoise a voulu cibler, grâce à des molécules découvertes dès la fin des années 90, produites par des éponges de mer ! Grâce à des tests sur différents modèles expérimentaux, les chercheurs sont parvenus à montrer que l’un des composés, la Yardenone 2, avait une action spécifique sur les cellules de cancer prostatique, maintenues en condition hypoxique : elle déstructurait la protéine HIF-1a et, par ce biais, limitait sa présence dans le noyau des cellules cancéreuses, l’empêchant ainsi d’y influencer l’expression de certains gènes. En conséquence, les cellules cancéreuses voyaient leur prolifération drastiquement ralentie. Une première étape en faveur d’un ciblage des mécanismes d’adaptation à l’hypoxie à l’aide de molécules marines, dont l’action semble particulièrement spécifique.

Une molécule analogue de la vitamine D contre la chimiorésistance

A Illkirch, à côté de Strasbourg, une équipe que nous soutenons a identifié un levier qui semble efficace pour restaurer la sensibilité de cellules de cancers prostatiques au docétaxel. Cette chimiothérapie est la première option thérapeutique pour les patients chez qui les traitements hormonaux ne fonctionnent plus. Mais elle fait face, elle aussi, à des mécanismes de résistance qui mènent à une reprise de la maladie. De nombreuses données expérimentales montrent que la vitamine D, ou des molécules analogues (qui activent les récepteurs de la vitamine D), ont la capacité de restaurer la sensibilité de cellules de cancers prostatiques au docétaxel. Malheureusement, la vitamine D ou ses analogues agissent sur de multiples mécanismes et induisent une toxicité qui n’a jamais permis d’obtenir des résultats cliniquement satisfaisants.

Dans ce contexte, Kateryna Len-Tayon, en thèse dans l’équipe de Daniel Metzger au sein de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch, s’est attachée à analyser l’effet d’un nouvel analogue de la vitamine D, dont le design chimique avait déjà été réalisé par l’équipe pour offrir une activité plus marquée que ses prédécesseurs sur le récepteur de la vitamine D. Cette molécule a ainsi été testée sur divers modèles expérimentaux, in vitro comme in vivo.

Les premières données, publiées en juillet dernier, montrent que la molécule « Xe4MeCF3 » est effectivement plus puissante que la vitamine D elle-même et qu’elle restaure bien la sensibilité au docétaxel de cellules cancéreuses prélevées chez des patients résistants à la chimiothérapie et limite la progression tumorale dans un modèle in vivo. Bien-sûr, cette approche devra passer au crible d’essais cliniques pour prouver son efficacité réelle. Pour l’heure, le décryptage des voies moléculaires sur lesquelles agit le potentiel traitement a déjà donné des indications encourageantes, expliquant le ralentissement de la croissance tumorale. De nouveaux résultats sont attendus pour préciser encore les modes d’action.

R.D

Sources : 
Peng, S. et al ; The marine‑derived HIF‑1α inhibitor, Yardenone 2, reduces prostate cancer cell proliferation by targeting HIF‑1 target genes ; Cellular and Molecular Biology Letters ; 8 juillet 2024
Len-Tayon, L. et al ; A vitamin D-based strategy overcomes chemoresistance in prostate cancer ; British Journal of Pharmacology ; 9 juillet 2024