Glioblastome : une stratégie pour agir sur le microenvironnement après la chirurgie

Un petit retour en arrière est nécessaire pour mieux comprendre la démarche des chercheuses et de leurs nombreux collaborateurs.

1. Les glioblastomes sont des tumeurs qui s’infiltrent dans les tissus cérébraux et leur ablation totale est donc presque impossible. La radiothérapie et la chimiothérapie administrées après la chirurgie s’attaquent aux cellules cancéreuses restantes, mais leur efficacité n’est malheureusement pas suffisante.

2. De nombreuses études suggèrent assez clairement que les phénomènes physiologiques qui surviennent après la chirurgie (inflammation, cicatrisation…) seraient impliqués dans la stimulation des cellules cancéreuses et, donc, dans la survenue des récidives. Ainsi, les quelques jours ou semaines qui s’écoulent entre la chirurgie et le début de la radio-chimiothérapie seraient critiques dans l’initiation de la récidive.

3. Pour intervenir dans ce laps de temps, l’idée d’administrer une chimiothérapie, dans la cavité laissée par l’ablation de la tumeur, a été envisagée et validée dès 1996. Mais cette approche n’a finalement permis que de très rares bénéfices. Ces dernières années, l’équipe d’Aurélie Tchoghandjian a développé un hydrogel constitué de nanocapsules lipidiques chargées de chimiothérapie. Une formulation potentiellement plus efficace que celle de 1996, mais qui n’est pas encore validée cliniquement et ne semble pas être en mesure, à elle seule, d’empêcher toutes les récidives à long terme.

Pour Chiara Bastiancich, qui travaille depuis plusieurs années à l’amélioration des traitements du glioblastome (y compris lorsqu’elle réalisait sa thèse dans l’équipe de Guillaume Bastiat à Angers), il était important de mieux comprendre comment le microenvironnement tumoral réagit à la suite de l’opération chirurgicale, pour mettre au point des stratégies d’intervention pertinentes et efficaces.
Avec les travaux publiés en fin d’année 2024, c’est une véritable plongée dans ce microenvironnement tumoral post-chirurgical que nous invite à faire l’équipe d’Aurélie Tchoghandjian.

Grâce à un modèle expérimental sophistiqué, les chercheurs marseillais ont tout d’abord pu observer la perméabilisation transitoire de la barrière hémato-encéphalique* dans la semaine suivant la chirurgie, une observation aussi menée, par IRM, chez des patients traités à l’Hôpital la Timone. Ils ont en outre « inventorié » les cellules immunitaires qui étaient infiltrées dans le microenvironnement tumoral cicatriciel avant et après l’apparition des cellules cancéreuses récidivantes. Certaines zones s’enrichissaient ainsi de cellules immunitaires anti-inflammatoires, que l’on sait être de nature à favoriser le développement tumoral.

Sur ces bases, ils ont imaginé une stratégie combinant leur hydrogel chargé de chimiothérapie (le GemC12-LNC) à une petite molécule (GDC-0152) connue pour modifier le comportement des cellules immunitaires qu’ils ont identifiées comme favorisant la récidive. La barrière hémato-encéphalique étant perméabilisée juste après la chirurgie, les chercheurs l’ont injectée en intraveineuse (elle pouvait ainsi agir sur les cellules immunitaires qui n’étaient pas encore localisées dans la zone cérébrale), conjointement à l’application de l’hydrogel dans la zone opérée.

L’effet cumulatif de cette double thérapie, observé in vivo, a ensuite été confirmé dans un autre contexte expérimental, par le traitement de fragments de tumeurs issus de patients et cultivés in vitro, permettant de conserver en partie la complexité tumorale qui existe chez les patients. Concrètement, l’action combinée des deux « thérapies » permettait d’allonger la survie des souris traitées, un effet associé à une « normalisation » des cellules immunitaires dans la zone opérée.
Tous ces résultats, très encourageants, doivent évidemment être encore renforcés pour envisager la mise en œuvre d’essais cliniques. Mais les molécules utilisées sont déjà bien caractérisées et ne posent pas, a priori, de problèmes majeurs de toxicité. Ces résultats constituent un réel espoir pour agir efficacement dans un moment crucial de la prise en charge.

*la barrière hémato-encéphalique est une frontière biologique  qui repose sur la nature des vaisseaux sanguins qui irriguent le cerveau. Ceux-ci ont une paroi différente de celle des autres vaisseaux sanguins de notre corps, elle ne laisse passer que certains constituants du sang, de façon très contrôlée. Le cerveau est ainsi protégé de certains pathogènes mais aussi de certaines réactions immunitaires fortes qui pourraient altérer son fonctionnement.