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Projet soutenu

Comprendre et exploiter la compétition entre cellules leucémiques pour déjouer la résistance aux chimiothérapies

Le pronostic de ces leucémies aigües myéloïdes (LAM) a peu progressé ces vingt dernières années. La prise en charge, qui repose principalement sur l’action de chimiothérapie, fait face au développement de cellules leucémiques résistantes. Le recours à des thérapies encore plus lourdes est alors nécessaire, quand les patients ne sont pas trop fragiles pour les tolérer. Afin de contrer ces mécanismes de résistance, le Dr Raphaël Itzykson, médecin hématologue, chercheur et enseignant à l'Hôpital Saint-Louis (Paris) a initié un projet qui vise à explorer les relations s’établissant entre différents types de cellules leucémiques chez un même patient. En 2018, nous avons choisi de soutenir les travaux coordonnés par le Dr Itzykson, à hauteur de 415 000 euros sur trois ans.

Contexte et objectif du projet

Les leucémies aigües myéloïdes sont des cancers de la moelle osseuse. Ce tissu, niché au cœur des os, abrite les cellules souches hématopoïétiques, qui se multiplient et se différencient pour donner naissance à l’ensemble des cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et plaquettes. Les leucémies aigües myéloïdes (LAM) surviennent quand certaines de ces cellules souches, supposées acquérir les caractéristiques fonctionnelles des cellules dites myéloïdes (les globules blancs qui ne sont pas des lymphocytes T ou B), se multiplient de façon incontrôlée, sans suivre leur processus normal de différenciation. En France, près de 3 000 patients reçoivent chaque année un diagnostic de LAM. Parmi eux, près de 20 % ont une LAM caractérisée par la présence, dans les cellules malades, d’anomalies touchant un groupe de protéines important pour le développement des cellules myéloïdes, le CBF (pour core binding factor). Ces « LAM-CBF » ont un pronostic relativement bon mais un tiers des patients rechute après la chimiothérapie.

Face à cette limite, Raphaël Itzykson a entrepris un programme destiné à faire émerger de nouvelles stratégies thérapeutiques, sur la base d’une meilleure compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie qui sont en jeu. Les travaux, menés en collaboration avec quatre équipes françaises et une équipe allemande, portent plus précisément sur l’exploration d’un phénomène que les chercheurs appellent l’« interférence clonale » et qui se met parfois en place lorsque plusieurs types de cellules leucémiques (plusieurs « clones ») coexistent chez un même patient. Ces différents clones leucémiques apparaissent au fil de la transformation des cellules souches hématopoïétiques : très concrètement, les cellules souches accumulent des anomalies génétiques, d’abord un remaniement des chromosomes impliquant les gènes du CBF – on considère alors qu’elles sont « pré-leucémiques » – puis des mutations d’autres gènes, impliqués notamment dans la capacité des cellules à proliférer sous l’effet d’une stimulation extérieure. Dans cette seconde vague, toutes les cellules n’acquièrent pas les mêmes mutations et donnent donc naissance, en se multipliant, à des populations – des clones – aux propriétés légèrement différentes. Dans un contexte donné, en particulier sous la pression d’une chimiothérapie, ces différences sont susceptibles de mettre les différents clones leucémiques en situation de compétition : l’un d’eux sera-t-il plus apte que les autres à se développer dans la moelle osseuse, certains peuvent-ils fournir des molécules stimulatrices à d’autres, au contraire, l’un d’eux a-t-il les moyens de réprimer l’expansion de ses voisins… ?

Les équipes impliquées dans le projet coordonné par Raphaël Itzykson ont déjà une connaissance approfondie des anomalies génétiques généralement trouvées dans les LAM-CBF. Par ailleurs, une analyse des résultats de deux essais cliniques a mis en évidence l’existence de phénomènes d’interférence clonale chez les patients, ainsi qu’une augmentation du risque de rechute associée à ces phénomènes. Pour les chercheurs, il s’agit maintenant de comprendre précisément comment émerge cette diversité de cellules leucémiques et comment s’établit l’interférence clonale. Un objectif : envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques capables d’anticiper ou de contrer l’émergence de clones leucémiques résistants à la chimiothérapie.

Pour cela, plusieurs pistes seront suivies par les partenaires du projet. Des explorations moléculaires et cellulaires seront réalisées à partir d’échantillons prélevés chez des patients au moment du diagnostic et à la rechute. Elles permettront de comparer les profils génétiques à ces moments clés : avant toute exposition à la chimiothérapie et après l’émergence de cellules leucémiques résistantes. Un modèle murin sera utilisé pour suivre l’évolution de populations hétérogènes de cellules leucémiques et, en particulier, comprendre quand et grâce à quelles caractéristiques certains clones « prennent le dessus ». Une modélisation mathématique de l’évolution des différentes populations de cellules leucémiques permettra, à terme, de mettre au point un modèle prédictif du risque de récidive des LAM-CBF. Enfin, des tests in vitro seront mis au point afin d’évaluer l’action de différentes molécules face à différentes populations de cellules leucémiques.

Les porteurs de projet et leurs équipes

Raphaël ItzyksonRaphaël Itzykson est un médecin hématologue, chercheur et enseignant (MCU-PH), du service d'hématologie de l'Hôpital Saint-Louis (Paris). Il mène une activité de recherche dans l’équipe du Dr Alexandre Puissant, centrée sur l’étude des leucémies aigües myéloïdes, au sein de l’unité de recherche "Pathologie et virologie moléculaire" (UMR 944/7212) dirigée par le Pr Jean Soulier.

Si l’équipe dirigée par Alexandre Puissant est relativement jeune (formée en janvier 2017), elle regroupe déjà une expertise importante sur la question des LAM, avec un ancrage médical fort, un savoir-faire reconnu dans la mise au point de modèles animaux comme dans la culture in vitro de cellules prélevées chez les patients. Sept chercheurs, ingénieurs médecins et étudiants collaboreront au projet. La Dr Emmanuelle Clappier, biologiste moléculaire au laboratoire d’hématologie de l’Hôpital Saint-Louis apportera aussi son expertise.

L’équipe de la Pr Sylvie Méléard, du Centre de mathématiques appliquées (Ecole Polytechnique), spécialisée dans la modélisation de phénomènes évolutifs contribuera à l’établissement du modèle mathématique destiné à prédire l’émergence de résistances.

Les analyses moléculaires des échantillons provenant de patients reposeront aussi sur une équipe lilloise dirigée par le Pr Claude Preudhomme (CHRU de Lille) grâce aux échantillons d’essais cliniques de l’intergroupe français des LAM (Pr Nicolas Boissel) et à ceux fournis par un laboratoire spécialisé dans l’étude des leucémies à Munich, en Allemagne (Pr Torsten Haferlach).

Notre soutien

Dans le cadre de l’appel à projet « Programme Labellisé Fondation ARC - recherche clinique », nous avons choisi de soutenir le projet de Raphaël Itzykson en juin 2018, pour trois ans, à hauteur de 415 000 euros.


R. D.


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