Pour ces patients en récidive, le traitement actuel repose le plus souvent sur de la chimiothérapie et dans certains cas sur une re-irradiation. L’association d’une immunothérapie à cette re-irradiation pourrait être plus efficace. C’est ce que l’essai clinique en cours STERIMGLI devra vérifier. Afin de comprendre quels patients seraient le plus susceptibles de répondre à ce traitement, les scientifiques vont rechercher à partir des données de cet essai (données d’imagerie par IRM, données moléculaires à partir d’échantillons sanguins, données génétiques et moléculaires issues de l’analyse des cellules tumorales) des marqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie. Nous soutenons ce projet à hauteur de 580 000 euros sur trois ans et demi.

Contexte et objectif du projet

Le glioblastome, tumeur du cerveau la plus fréquente avec environ 2 700 nouveaux cas par an, est caractérisé par son agressivité et son fort taux de récidive. Malgré une prise en charge initiale impliquant une chirurgie, lorsqu’elle est possible, puis une radiothérapie et une chimiothérapie concomitante, la récidive est quasi-systématique. Une des options thérapeutiques du traitement de ces récidives est l’irradiation stéréotaxique hypofractionnée (un protocole de radiothérapie qui repose sur peu de séances, très ciblées et à haute dose) et éventuellement une chimiothérapie. L’immunothérapie associée à cette irradiation hypo-fractionnée est par ailleurs en cours d’évaluation dans ce cancer en cas de rechute, avec un essai clinique national coordonné par la Pr Elizabeth Moyal à l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse Oncopole. Il doit inclure 50 patients atteints de glioblastome au stade de la récidive afin de comparer l’effet d’une nouvelle radiothérapie hypofractionnée seule ou en association avec une immunothérapie (un anti-PD-L1, le durvalumab) pendant une durée d’un an ou jusqu’à une nouvelle rechute.

Dans ce contexte, l’équipe d’Elizabeth Moyal et plusieurs collaborateurs rechercheront des marqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie. Ils se reposeront pour cela sur l’analyse de données d’imagerie ainsi que de génétique et de biologie cellulaire et moléculaire, collectées auprès des patients. L’imagerie par IRM dite « multimodale » permettra d’étudier, à l’inclusion puis tous les deux mois pendant un an, la morphologie de la tumeur mais aussi son activité à travers, par exemple, sa vascularisation et son métabolisme. Des échantillons sanguins collectés avant la mise sous traitement puis pendant celui-ci, permettront d’analyser la composition en protéines (le protéome) et de rechercher des exosomes (des vésicules secrétées par les cellules cancéreuses et permettant de communiquer à distance avec d’autres cellules en transportant différents types de facteurs biologiques). Enfin, la protéine PD-L1, exposée à la surface des cellules cancéreuses sera recherchée grâce aux biopsies effectuées au moment du diagnostic et/ou aux échantillons tumoraux récupérés lors d’une opération chirurgicale au moment de la rechute. La quantité de mutations sur l’ADN des cellules cancéreuses sera aussi évaluée, cet indicateur ayant déjà été corrélé à la réponse à l’immunothérapie dans d’autres cancers.

Une fois les échantillons analysés et les données collectées, les chercheurs pourront les associer à la réponse à l’immunothérapie de chaque patient : la tumeur a-t-elle progressé, quelle a été la durée sans rechute ? L’objectif est de parvenir à dégager, grâce à une analyse statistique rigoureuse, des « signatures » biologiques et d’imagerie associées à la bonne réponse ou au contraire à l’échec de l’immunothérapie, afin d’éviter des traitements inutiles et coûteux chez les patients qui n’en tireraient aucun bénéfice.

Le porteur du projet

La Pr Elizabeth MOYAL est responsable de l'équipe Inserm "Radiorésistance des glioblastomes: des voies de signalisation moléculaires aux essais cliniques" au Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CRCT). Elle est également Chef du département de radiothérapie de l’Institut universitaire du cancer de Toulouse (IUCT-Oncopole) et spécialisée en neuro-oncologie , notamment dans la prise en charge des patients atteints de glioblastome. Son équipe de recherche composée de 17 personnes étudie les mécanismes de résistance de ce cancer à la radiothérapie et identifie des cibles thérapeutiques pour développer de nouveaux médicaments qui en augmenteraient l’efficacité.

Plusieurs membres de son équipe participent à ce projet, dont certains ont spécialement été recrutés dans ce but. Des chercheurs issus d’autres équipes contribueront aussi à l’analyse des différents échantillons et à l’exploitation des données. Parmi eux, le Dr Benjamin Lemasson, chercheur Inserm à l’Institut des Neurosciences à Grenoble, spécialiste de l’imagerie et qui travaillera en partenariat avec le Dr Solea Ken (département de physique de l’IUCT-O), le Dr Solene Evrard (équipe INSERM radiorésistance des glioblastomes et service d’anathomopathologie de l’IUCT-O) et les Dr Christine Toulas (co-responsable de l’équipe INSERM radiorésistance des glioblastomes) et le Dr Valérie Gouaze-Andersson, le Pr Maha Ayyoub, Professeur en Immunologie, responsable de l’équipe INSERM «Immunologie des tumeurs et immunothérapie » au CRCT, le Dr Thomas Filleron, responsable de la plateforme de biostatistique de l’IUCT-Oncopole).

Notre soutien

Nous soutenons ce projet dans le cadre de l’appel à projets Fondation ARC « SIGN'IT 2018 : Signatures en immunothérapie » dont l’objectif est d’accélérer le déploiement sécurisé des immunothérapies sur tout le territoire français, pour plus d’indications et plus de patients. Le montant de 580 000 euros a été attribué pour trois ans et demi (janvier 2019-juin 2022).

A. R.