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Projet soutenu

Reconstituer des écosystèmes tumoraux pour tester la réponse aux médicaments dans les cancers du poumon

Maria Carla Parrini et ses collaborateurs à l’Institut Curie tentent de reconstituer le microenvironnement tumoral ex vivo dans des puces microscopiques pour pouvoir tester des médicaments sur des modèles cellulaires. L’objectif est de procéder à la reconstitution personnalisée de la tumeur de patients pour prédire la réponse aux traitements pressentis, en particulier aux immunothérapies qui sont efficaces seulement chez certains malades. Nous soutenons ce projet pour trois ans à hauteur de 450 000 euros.

Contexte et objectif du projet

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer avec moins de 20 % des patients en vie 5 ans après le diagnostic lorsque le stade métastatique est atteint. Un traitement d’immunothérapie ciblant l’axe PD-L1/PD-1 est devenu la référence thérapeutique chez les patients dont la tumeur présente un grand nombre de mutations ou surexprime le récepteur PD-L1, interlocuteur privilégié de PD-1 dans la mise sous silence des défenses immunitaires anti-tumorales. Ce traitement permet de stimuler la réponse immunitaire des patients contre la tumeur et offre des rémissions plus longues que la chimiothérapie chez environ un quart de ces patients. Afin d’administrer cette immunothérapie aux patients qui y répondront et d’éviter des soins inutiles et coûteux aux autres, les cliniciens ont besoin de tests prédictifs.

Maria Carla Parrini à l’Institut Curie y travaille en collaboration avec d’autres équipes. Elle développe des puces destinées à reconstituer ex vivo le microenvironnement tumoral pour tester des médicaments. Actuellement, la façon la plus courante de tester une thérapie est de greffer la tumeur humaine chez une souris, d’administrer le traitement et de sacrifier l’animal pour évaluer l’effet sur la tumeur. Ce modèle est loin d’être satisfaisant. Sur le plan éthique évidemment, mais aussi du point de vue biologique. En effet, les souris sont rendues immunodéficientes pour permettre à la greffe tumorale de prendre, ce qui rend ce modèle expérimentale non approprié pour tester les traitements d’immunothérapie. Les puces contournent ces deux problèmes permettant a priori de reconstituer des tumeurs complètement humanisées ex vivo, à partir de quelques cellules des malades et en présence de leurs propres cellules immunitaires.

Ces puces dites « micro-fluidiques » sont composées de micro-canaux connectés entre eux et remplis d’un hydrogel de nature proche de la matrice extracellulaire humaine. Les chercheurs peuvent y ensemencer différents types de cellules et les observer en temps réel par vidéo-microscopie. L’échelle micrométrique permet de les compter à la cellule près, d’observer chaque déplacement, chaque mort et division, les interactions entre elles, leurs comportements. À ce stade, les chercheurs ont commencé à travailler avec différentes lignées de cellules cancéreuses, associées à des cellules immunitaires et des fibroblastes, deux types de cellules qui se trouvent toujours dans le microenvironnement tumoral. Ils essayent actuellement d’y ajouter des cellules endothéliales pour reconstituer un micro-réseau vasculaire. Ils espèrent ainsi aboutir au micro-environnement le plus proche possible du contexte tumoral humain tel qu’on l’appréhende aujourd'hui. Ensuite, les chercheurs administreront des médicaments dans les puces ainsi constituées et regarderont si l’effet attendu est bien observé par rapport à des puces contrôles.

Quand les chercheurs maîtriseront l’utilisation de ces puces, ils s’assureront que l’effet observé d’un médicament correspond bien à celui obtenu chez des patients, en comparant les réponses sur puces et les réponses cliniques. Ensuite, seulement, ils utiliseront ces puces dans une optique de prédiction en testant directement les traitements ex vivo sur des puces contenant les cellules de malades. L’objectif in fine est de prédire en quelques jours la réponse à des thérapies pressenties, seules ou en association, et en particulier l’immunothérapie, afin de guider les cliniciens dans leurs choix thérapeutiques. Enfin, ces modèles leurs permettront de progresser dans la connaissance des mécanismes de résistance aux immunothérapies et de formuler des hypothèses pour les contourner.

La porteuse du projet

Maria Carla ParriniMaria Carla Parrini anime un groupe au sein du laboratoire « Stress et cancer » dirigé par Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie. Les chercheurs de ce laboratoire travaillent sur différents types de cancer (sein, ovaire et poumons). Ils étudient le rôle du microenvironnement tumoral et notamment celui des fibroblastes, afin de déterminer comment ces cellules participent à la progression de la maladie et aux réponses aux traitements. Maria Carla Parrini a rejoint l’Institut Curie en 2004 où elle a mené différents projets destinés à comprendre le comportement des cellules tumorales et les dysfonctionnements de leur écosystème dans le cancer. Elle a commencé à s’intéresser aux puces micro-fluidiques en 2014. Afin de développer leur utilisation pour l’étude des cancers, elle a noué des collaborations avec plusieurs équipes offrant des expertises variées ; à l’Institut Pierre-Gilles de Gennes (Paris), à l’Institut Gustave Roussy (Villejuif), à l’hôpital Bichat (Paris) ou encore au CHU de Lille.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet pour trois ans à hauteur de 450 000 euros.


A. R.


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