Quels sont les enjeux de la recherche sur le cancer de l'ovaire ?

La chimiothérapie d’induction, qui consiste à délivrer d’emblée des doses parfois fortes de chimiothérapie avant tout autre traitement pour réduire la taille de la tumeur et augmenter l’efficacité de la chirurgie ou de la radiothérapie, est souvent mise en place.

Une chimiothérapie d’induction, dite TPF car associant trois médicaments, un taxane, du cisplatine, et du 5-fluoro-uracile, est en cours d’évaluation dans deux situations thérapeutiques : avant une radio-chimiothérapie, qui consiste à réaliser de la radiothérapie en même temps qu’une cure de chimiothérapie, ou avant une radiothérapie associée à une thérapie ciblée (Essai Gortec 2007-02, 2007-01 et essai tremplin du Gortec/Gettec).

L’immunothérapie est une stratégie thérapeutique en plein essor qui consiste à utiliser les défenses naturelles du patient pour lutter contre la tumeur. Le pembrolizumab, déjà indiqué dans les formes avancées de cancer des VADS, vient de montrer un bénéfice en cas d’administration avant la chirurgie (néoadjuvant) au stade localisé. Le nivolumab, autre immunothérapie, est également en cours d’évaluation pour une utilisation dans les formes plus précoces. Les résultats avec une utilisation avant et pendant les autres traitements sont très prometteurs.

En outre, plusieurs molécules sont en développement et ciblent d’autres voies de l’immunité, offrant l’espoir de traiter davantage de patients peu répondeurs aux thérapies actuelles. C’est le cas d’un anti-TIGIT qui cible un point de contrôle immunitaire exprimé à la surface des lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires appelées NK, ou encore d’un agoniste du récepteur OX40 présent à la surface des lymphocytes T, qui active ces derniers et favorise leur prolifération.

Ces traitements sont testés en association avec le pembrolizumab.

Diverses voies moléculaires sont testées pour proposer de nouvelles thérapies ciblées. Mais surtout, on assiste à l’avènement d’une nouvelle génération de médicaments, dits « anticorps bispécifiques ». Ils peuvent agir de deux façons différentes :

• en rapprochant physiquement les cellules immunitaires tueuses des cellules tumorales ou
• en bloquant simultanément deux processus cellulaires qui contribuent ensemble à la croissance tumorale ou à la résistance aux traitements.

C’est le cas du petosemtamab qui reconnaît et bloque à la fois EGFR et LGR5 : EGFR est un récepteur à un facteur de croissance déjà fréquemment ciblé par certains médicaments anticancéreux et LGR5 active notamment une voie essentielle pour la prolifération, la survie et la différenciation des cellules souches cancéreuses.

Autre exemple, le ficerafusp cible, quant à lui, EGFR et TGFb. En ciblant deux mécanismes, l’espoir est d’augmenter le taux de réponse et l’efficacité des anti-EGFR.

Ces médicaments sont en développement, seuls ou en association avec l’immunothérapie (pembrolizumab).

Il faut également souligner l’émergence des anticorps conjugués. Il s’agit d’anticorps dirigés contre une protéine présente à la surface des cellules cancéreuses, couplé à un cytotoxique puissant qui entrainerait trop d’effets indésirables s’il était administré directement par voie intraveineuse. Il est ainsi délivré directement aux cellules cancéreuses. C’est par exemple le cas de l’ifinatamab deruxtecan, un anticorps ciblant la protéine tumorale B7-H3, conjugué au deruxtecan, une chimiothérapie. Ces médicaments ne sont toutefois pas dénués d’effets secondaires.

Certains essais testent les associations de plusieurs traitements – immunothérapie, thérapie ciblée, chimiothérapie, radiothérapie – dans différentes indications : à tous les stades de la maladie y compris les stades localisés, au moment de la rechute, ou pour prévenir la résistance à certains médicaments… Il s’agit actuellement de l’une des approches les plus prometteuses.

Souvent, il s’agit d’associer une nouvelle molécule à l’immunothérapie pour élargir le pourcentage de patients qui bénéficient de cette dernière. Une étude clinique est notamment en cours pour tester l’association de pembrolizumab et d’un anticorps bispécifique ciblant EGFR et LGR5 (petosemtamab) en première ligne, pour une approche sans chimiothérapie.

Les cancers des VADS dont l’origine est l’infection par le papillomavirus (HPV) sont de  meilleur pronostic que ceux provoqués par les consommations de tabac et d’alcool.

Cela peut s’expliquer par plusieurs raisons : les cellules cancéreuses présentent moins de mutations, les tumeurs sont plus infiltrées en lymphocytes T, ou encore les patients sont souvent plus jeunes, de sorte que les traitements semblent plus efficaces.

Les médecins oncologues s’interrogent donc, dans les maladies localisées, sur la pertinence de diminuer les doses de chimiothérapie chez ces patients, afin de proposer un traitement avec la même efficacité, mais avec moins d’effets secondaires.

Ce dossier a été réalisé grâce au concours du Docteur Jérôme Fayette, médecin oncologue au centre de lutte contre le cancer Léon Bérard (Lyon), spécialiste des cancers ORL, du poumon, des sarcomes et GIST.