Décrypter le rôle du microenvironnement tumoral dans la réponse aux traitements des cancers de l’ovaire

Un cancer de l’ovaire est diagnostiqué chez près de 5 000 femmes en France chaque année. Environ 75 % de ces cancers sont « séreux de haut grade », le sous-type le plus agressif. Si la chirurgie reste le traitement de référence, lorsque le cancer est trop avancé, la chimiothérapie vient compléter celle-ci. Des traitements par immunothérapie, stimulant le système immunitaire pour aider le corps à lutter par lui-même contre le cancer, ont aussi été envisagés mais n’ont pas montré d’effet spectaculaire chez les patientes atteintes de ce type de cancer. De nou­velles stratégies thérapeutiques doivent donc être développées. Et cette fois, c’est dans le microenvironnement tumoral que certaines équipes de recherche tentent de trouver des solutions, notamment du côté des fibroblastes, les cellules des tissus de soutien des organes. En cas de cancer, elles peuvent être détournées par les cellules cancéreuses : on parle alors de fibroblastes associés au cancer (CAF). De nombreux travaux ont montré que ces cellules contri­buent à différents stades de la maladie comme la diffusion des métastases. Alors que les CAF étaient considérés comme une entité unique, l’équipe « Stress et cancer » de Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie a permis de mettre en lumière l’exis­tence de quatre populations de CAF (CAF-S1 à CAF-S4) dans les cancers ovariens séreux de haut grade, susceptibles de jouer des rôles différents dans la progression de la maladie.

Si leurs travaux avaient déjà montré que certains CAF « bénéfiques » bloquent le développement tumoral, d’autres, comme les CAF-S1 et les CAF-S4 « néfastes », participent à la croissance du cancer et contribuent à la résistance aux traitements d’immunothérapie. Dans leur nouvelle étude, l’équipe du Dr Mechta-Grigoriou s’est particulièrement attachée à décryp­ter la relation entre les CAF et la réponse aux traitements.

Pour cela, elle a analysé des échantillons de tumeurs ovariennes de patientes avant et après traitement. Grâce à des techniques d’immunohistochimie (IHC), consistant à détecter à l’aide d’anticorps des molécules présentes à la surface des cellules, ils ont pu mettre en évidence qu’environ 74 % des patientes présentent des CAF-S1 et CAF-S4 avant chimiothérapie, mais que ce chiffre tombe à 43 % après chimiothérapie. Ces résultats suggèrent que la chimiothérapie induit une « repro­grammation » de la composition des CAF.

Dans un deuxième temps, l’équipe s’est intéressée à l’interaction entre les CAF-S1 et le système immunitaire. Et c’est sur la population de CAF-S1 résiduelle, après traitement, que l’équipe de recherche s’est concentrée. Des études de séquençage en « cellule unique » sur cette population de CAF-S1 résiduelle a permis de mettre en évidence que parmi les 8 sous-types existants de CAF-S1, un sous-type, appelé ECM-myCAF joue un rôle essentiel : plus cette population est présente après la chimiothérapie, moins l’activité antitumorale de cellules immunitaires centrales comme les lymphocytes T CD8+, est efficace. Sont alors observés une survie moyenne plus courte et un taux de rechute accru. De nouvelles analyses d’IHC sur cette population de ECM-myCAF ont montré une présence importante de YAP1, une protéine impliquée dans une voie de signalisation régulant le processus métastatique et la résistance à la chimiothérapie.

L’ensemble de ces résultats montrent que la chimiothé­rapie entraine un remaniement de la population de CAF avec enrichissement de ECM-myCAF qui, via la protéine YAP1, favorise un environnement immunosuppressif, par interaction directe avec les lymphocytes T CD8+, en les empêchant de jouer leur rôle d’élimination des cellules cancéreuses.

Cette étude identifie les CAF-S1 comme une piste stratégique pour développer de nouveaux traitements contre le cancer. « Ces résultats suggèrent qu’une approche thérapeutique ciblant spécifiquement ces CAF néfastes rési­duels, en complément d’une chimiothérapie, pourrait augmenter l’ac­tivité antitumorale des lymphocytes T CD8+ et améliorer le traitement du cancer et le pro­nostic des patientes », explique le Dr Fatima Mechta-Grigoriou.

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