Déterminer l’implication des macrophages dans le développement tumoral et la réponse aux immunothérapies

Pour optimiser les immunothérapies actuelles et en développer de nouvelles, les chercheurs continuent d’approfondir les connaissances sur les interactions cellules cancéreuses-cellules immunitaires. Parmi ces dernières, les macrophages sont bien connus pour être associés à des réponses défavorables aux immunothérapies. Ces cellules contribuent à un microenvironne­ment tumoral (MET) immunosuppressif, et donc propice à la croissance des tumeurs. Il existe en fait différents types de macro­phages associés au tumeurs (TAM), en fonction de leur origine : ils peuvent provenir d’un tissu embryonnaire ou de mono­cytes circulants (cellules produites par la moelle osseuse). Ces deux populations de macrophages diffèrent par leur localisation au sein du MET, ce qui suggère des rôles différents. L’équipe du Pr Ginhoux s’attache à comprendre quelle est la fonction de ces deux sous-populations de cellules, et comment leur origine et leur localisation dans la tumeur influencent la réponse à l’immunothérapie.

Dans un premier temps, les travaux du Pr Ginhoux et son équipe (Gustave Roussy) ont consisté à utiliser un modèle murin dit de « fate mapping » (suivi du destin cellulaire) qui permet de discriminer spécifiquement les macrophages dérivés des monocytes circulants de ceux dérivés du tissu embryonnaire et ainsi de suivre leur évolution au cours du développement de la tumeur. Des analyses en « cellule unique » ont permis de renseigner le profil moléculaire de chaque cellule dans la tumeur. C’est ainsi que les rôles joués dans le développement des cancers par chacun des deux sous-types de macrophages a été affiné. D’une part, les TAM embryonnaires jouent un rôle dans le remodelage de la matrice extracellulaire (assemblage de mo­lécules dont la fonction est d’organiser les cellules en tissu). Les TAM dérivés des mono­cytes circulants quant à eux, expriment des gènes dits pro-inflammatoires. Ces données suggèrent que les macrophages embryon­naires pourraient participer à la tumorige­nèse en créant un environnement favorable au développement et à la croissance des tumeurs. Lorsque la tumeur est détectée par le système immunitaire, les monocytes cir­culants se différencieraient en TAM et se po­sitionneraient à des localisations différentes au sein de la tumeur. Plus précisément, les monocytes circulants se différencieraient d’abord en une population « intermédiaire » de TAM, qui donnerait ensuite naissance à deux lignées de TAM avec des expressions de gènes et des localisations différentes au sein de la tumeur. L’une interagirait majoritaire­ment avec les cellules cancéreuses au sein de la tumeur, la deuxième interagirait avec les cellules du système immunitaire tels que les neutrophiles dans les zones nécrotiques de la tumeur.

Afin de vérifier que ces découvertes effec­tuées chez la souris sont transposables chez l’homme, l’équipe du Pr Ginhoux a analysé des données d’expression de gènes de 96 patients atteints de cancer pancréatique, issues de bases de données publiques. En comparant ces données à celles établies chez la souris, ils ont pu mettre en évidence les mêmes sous-populations de macro­phages présentant des fonctions similaires.

Ces données permettent d’envisager les macrophages comme des alliés pour développer de nouveaux médicaments : « Les macrophages sont les nouvelles cellules immunitaires à cibler. Cette hétérogénéité et cette complexité sont une chance qui ouvre davantage d’opportunités et de nouvelles pistes de stratégies thérapeutiques à développer. Il faut maintenant les reprogrammer pour mobiliser leurs fonctions antitumorales spécifiques dans les zones uniques où ils résident » conclut le Pr Florent Ginhoux.

Les découvertes faites avec ces travaux ont permis au Pr Ginhoux de déposer un dossier de brevet européen en cours d’instructions sur la « détection des macro­phages associés aux tumeurs dans les cancers pancréatiques » en avril 2024.

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