Exploiter le microbiote intestinal pour anticiper la réponse aux immunothérapies anticancéreuses

De nouveaux traitements novateurs ont fait leur apparition ces quinze dernières années : ce sont les immunothérapies, qui stimulent le système immunitaire pour aider le corps à lutter par lui-même contre le cancer. Si ces traitements sont efficaces pour de nombreux types de cancers, ils sont vendus à des prix très élevés alors que tous les patients n’y répondent malheureuse­ment pas. C’est pourquoi les chercheurs tentent d’identifier des signatures prédic­tives de réponse à ces traitements afin de les faire bénéficier aux bonnes personnes. Les paramètres qui peuvent composer ces signatures sont nombreux : présence de protéines présentes à la surface des cellules tumorales ou des cellules immuni­taires, imagerie, molécules circulantes dans le sang, le tout combiné à l’intelligence artificielle… autant de pistes déjà utilisées ou prometteuses !

Parmi ces pistes, le microbiote com­mence à faire sa place, et pour cause ! On sait depuis une dizaine d’années que certaines bactéries favorisent la crois­sance de tumeurs, alors que d’autres comme Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp. et Faecalibacterium spp contribuent à rendre plus efficaces des traitements anticancéreux.

Ce qu’on ignorait encore, et que la pro­fesseure Zitvogel, pionnière du concept du microbiote intestinal dans les thérapies du cancer, est la première à avoir mis en lumière, c’est qu’on allait pouvoir utiliser une souche immunogène d’Akkermansia, et possiblement d’autres, pour prédire la réponse à l’immunothérapie et l’améliorer… Une révolution !

En 2020, elle obtient un financement dans le cadre de l’appel à projets SIGN’IT. Le projet a particulièrement convaincu le comité d’experts en charge de la sélec­tion et elle reçoit 600 000 euros pour le mener. Ces fonds lui servent, entre autres, à analyser le microbiote de 245 patients atteints de cancer du poumon avant et après traitement par immunothérapie. Elle découvre alors deux groupes d’espèces bactériennes qualifiées de « délétères » ou de « bénéfiques » en fonction de leur distribution mais aussi de leurs interactions entre-elles : 45 espèces bactériennes sont identifiées comme facteur de bon pronos­tic, tandis que 37 autres sont identifiées comme facteur de mauvais pronostic.

L’ensemble des données collectées a permis de mettre au point un outil prédictif de la réponse à l’immunothérapie appelé le TOPOSCORE, rapport entre l’abondance relative des espèces délétères et celle des espèces bénéfiques. Le TOPOSCORE est même aussi précis que les outils d’intelli­gence artificielle qui sont utilisés de ma­nière courante pour prédire une réponse à un traitement. Ce score a été validé dans 3 cohortes indépendantes regroupant à peu près 800 patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules, de carcinomes rénaux, de mélanomes, de cancers coliques et de cancers urothéliaux.

Pour l’avenir, la professeure Zitvogel imagine « qu’on pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice soit par certaines commensales vivantes immunogènes issues de la flore intestinale (comme ONCOBAX®-AK) soit par une transplantation fécale ». Et pour toucher d’un peu plus près ce but, son équipe a mis au point un test rapide qui permet de déterminer la composition du microbiote du patient en 48 h pour une utilisation optimale dans une routine clinique afin de prédire quel patient bénéficierait le mieux de l’immunothérapie grâce au TOPOSCORE.

Laurence Zitvogel est convaincue que « certaines bactéries naturellement présentes dans la flore intestinale (ndlr le microbiote intestinal) sont en train de devenir des piliers du succès d’une immunothérapie en oncologie clinique ».