Reconstituer le microenvironnement tumoral sur une micro-puce, un défi pour anticiper la réponse des cancers du poumon aux immunothérapies

Le cancer du poumon effraie. Et pour cause ! Avec 46 000 nouveaux cas chaque année en France, ce cancer est l’un des plus fréquents et représente la première cause de mortalité par cancer chez l’homme et la deuxième chez la femme. Mais malgré ce constat sombre, il existe heu­reusement des raisons d’espérer. Un traitement par immu­nothérapie qui permet de stimuler la réponse immunitaire des patients contre la tumeur offre des rémissions plus longues que la chimiothérapie chez environ un quart de ces patients. Il est important de comprendre pourquoi tous les patients n’y répondent pas de manière similaire pour proposer des traitements efficaces à chacun. Une piste se situe dans le microcosme tumoral, là où des cellules de multiples natures cohabitent : cellules immunitaires, cellules des vaisseaux sanguins, cellules de soutien du tissu (les fibroblastes), différentes cellules cancéreuses… Toutes ces populations s’influencent les unes les autres et jouent un rôle lors de l’apparition et de la prolifération des cellules cancéreuses. Pour comprendre ces interactions et observer l’effet des thérapies, les scientifiques s’attachent à développer de nouveaux modèles expérimentaux simplifiés pour reconstituer la complexité tumorale sous un microscope.

En 2021, l’équipe du Dr Parrini obtient une subvention à la Fondation ARC pour travailler au développement de dispositifs miniaturisés qui reconsti­tuent ex vivo, c’est-à-dire en dehors du corps des patients, leur écosystème tumoral personnalisé. Ces tumeurs-sur-puces sont des mini-tumeurs obtenues à partir de quelques milliers de cellules des malades, qui récapi­tulent les caractéristiques du cancer du poumon et miment le microenvi­ronnement tumoral du patient. L’équipe du Dr Parrini a fait le pari que ces micro-puces permettront de prédire quels patients tireront le plus grand bénéfice des immunothérapies.

Comment les chercheurs ont-ils procédé concrètement ? Des cellules tumorales, des cellules immunitaires et des fibroblastes issus de tissus tumoral pulmonaire de 12 patients, sont mis en co-culture au sein de puces. Ces dernières contiennent une matrice de gel, dans laquelle les cellules peuvent s’organiser dans les trois dimensions de l’espace. Sont alors mimées ex vivo sur les micro-puces, les connexions et les coopérations qui régissent la biologie tumorale, en particulier la capacité des cellules immunitaires à tuer les cellules cancéreuses stimulée par l’immunothérapie. À noter que chacun des trois types de cellules a préalablement été modifié pour émettre un signal lumineux de couleur différente, permettant de les suivre par des techniques de vidéo-microscopie par fluorescence. Grâce à l’ajout de marqueurs de mort cellulaire dans la matrice, on peut suivre en direct « la guerre » entre les cellules immunitaires et tumorales. Un logiciel d’analyse d’images permet ensuite de quantifier l’action de différents traitements.

Grâce à cette technique de tumeurs-sur-puce, le Dr Parrini et ses collègues ont montré qu’il était possible de générer des mini-tumeurs personnalisées pour chaque patient, de mesurer avec précision l’activité de certaines cellules immunitaires comme les lymphocytes T, responsables de la destruction des cellules tumorales, et d’éva­luer ainsi ex vivo la potentielle efficacité d’un traitement par immunothérapie pour le patient. Ces tests pourraient permettre sous 3 à 4 jours après la chirurgie de déterminer si la tumeur du patient sera sensible au traitement. Même si les travaux restent à affiner notamment avec un essai clinique, ce délai est compatible avec la pratique clinique courante. On peut donc espérer dans un futur proche intégrer cet outil dans le circuit de prise en charge des patients : il permettrait de prédire rapidement (et avant le démarrage effectif d’un traitement) l’efficacité de l’immunothérapie au cas par cas et ainsi de guider l’oncologue dans sa prise de décision sur la thérapie la plus adaptée pour un patient.

Ce nouveau modèle expérimental promet de nombreuses avancées dans l’évaluation précoce de pistes thérapeutiques au cas par cas et surtout dans l’émergence de stratégies fondées sur les équilibres qui s’établissent entre les cellules cancéreuses et leur environnement.

Outre ces avancées concrètes, les travaux menés montrent que les fibroblastes tumoraux joueraient un rôle important dans la résistance des cellules tumorales aux immunothérapies dans ce contexte des tumeurs-sur-puces. Enfin, ces travaux pion­niers soutenus par la Fondation ARC vont s’élargir à l’échelle européenne, grâce à un financement de la Commission Européenne pour étudier sur puce le rôle du micro­biote intratumoral dans la réponse aux traitements. De nouvelles pistes s’ouvrent : anticiper et comprendre les résistances aux traitements permettra de mieux adapter la thérapie proposée à l’avenir.