Renforcer l’efficacité des chimiothérapies avec des molécules hybrides ARN-ADN

Dans les cellules normales, les régions de l’ADN qui comportent des gènes en activité sont transcrites en molécules d’ARN. Ces dernières sont transportées hors du noyau pour rejoindre le cytoplasme de la cellule et constituer la matrice de fabrication des protéines. Mais parfois, ce parcours est semé d’embuches : cet ADN, si important pour la vie cellulaire, est fragile et peut être soumis à de nombreux stress naturels au cours de la vie de la cellule. L’ADN subit alors des dommages, des cassures pouvant conduire à l’élimination de la cellule. Et ce sont ces observations qui ont amené à l’utilisation de molécules toxiques pour l’ADN comme outil thérapeutique, notam­ment en chimiothérapie. En effet, la cassure de l’ADN est le mode d’action de beaucoup de chimiothérapies. Une particularité des cassures ayant lieu dans les régions trans­crites est qu’elles accumulent des molé­cules hybrides composées d’ADN et d’ARN. Très récemment, il a été montré en dehors d’un contexte de cassures de l’ADN que les molécules hybrides d’ARN : ADN d’origine génomique peuvent être exportées vers le cytoplasme où elles déclenchent des réponses inflammatoires. Bien qu’il ait été établi que l’accumulation d’hybrides ARN : ADN aux cassures favorise l’instabilité génétique des cellules, les scientifiques commencent seulement à comprendre qu’elles peuvent avoir des effets au-delà du noyau.

Dans le cadre de l’appel à projets PASSERELLE, Ikrame Lazar développe au Centre de Biologie Intégrative de Toulouse un projet qu’elle a conçu seule, forte de ses précédentes expériences.

Les travaux préliminaire d’Ikrame Lazar ont montré que les hybrides ARN : ADN induits par les cassures d’ADN sont exportés du noyau vers le cytoplasme, notamment grâce à une protéine, TOR1A, conduisant à leur accumulation dans le cytoplasme. À cet endroit, les hybrides peuvent être détectés par des capteurs immunitaires contrôlant la survie des cellules en ré­ponse à ces cassures d’ADN. Ses travaux suggèrent également que les hybrides ARN : ADN seraient transportés dans des vésicules extracellulaires (VE), particules naturellement produites par les cel­lules qui permettent « d’expulser » des particules en dehors des cellules, dans l’espace extracellulaire ou vers d’autres cellules. Ce type de communication originale permettrait donc le transfert d’hybrides ARN : ADN d’une cellule « émettrice » à une autre cellule « ré­ceptrice ». Une fois dans le cytoplasme de ces cellules réceptrices, les hybrides seraient détectés par des capteurs immunitaires déclenchant des réponses immunitaires, une instabilité génétique de ces cellules et donc une plus grande sensibilité aux médicaments géno­toxiques, tels que les chimiothérapies. Elle met actuellement en place une nouvelle méthodologie permettant l’identification complète des molécules biologiques transférées aux cellules « réceptrices » par l’intermédiaire des VE.

Dans l’ensemble, son projet nova­teur propose que les hybrides ARN : ADN agissent comme des messa­gers dans les cellules tumorales et leur microenvironnement.

Une des pistes qu’Ikrame Lazar compte explorer est l’identification par séquençage des différents hybrides ARN : ADN susceptibles de circuler dans le cytoplasme et la manière dont ils contrôlent les réponses cytoplasmiques ulté­rieures. Ces recherches pourraient à long terme, permettre de combiner les chimiothérapies avec d’autres thérapies qui utilisent ces signaux déclencheurs d’instabilité. Ces struc­tures pourraient constituer une nou­velle vulnérabilité à exploiter dans les traitements contre le cancer. En particulier, certains cancers, tels que les carcinomes avec anomalies moléculaires des gènes BRCA (sein, ovaire), présentent un niveau plus élevé de ces structures et pourraient tirer profit de ces recherches.