ASCO 2026 – Des résultats remarquables pour des cancers au pronostic sombre

L’édition 2026 du plus grand congrès mondial d’oncologie clinique a été l’occasion de plusieurs « révélations » dont les répercussions pourraient être majeure sur la prise en charge de patients atteints de cancers de mauvais pronostic. Deux exemples marquants.

L’annonce des résultats du daraxonrasib face aux cancers du pancréas métastatiques a littéralement soulevé les foules. L’essai de phase III visant à évaluer cette nouvelle thérapie ciblée a été mené auprès de 500 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique, déjà traités par une première ligne de chimiothérapie et devant en commencer une seconde. Les patients ont été répartis en deux groupes : un premier, qui recevait une autre chimiothérapie et un second, qui recevait la thérapie ciblée.

Parmi les patients recevant la nouvelle ligne de chimiothérapie, seuls 11,2% voyaient un recul significatif de leur tumeur. Cette proportion était presque triplée (31,6 %) avec le daraxonrasib. Enfin, résultat majeur : la survie globale (en médiane) passait de 6,6 mois à 13,2 mois grâce à la nouvelle thérapie ciblée, qui engendrait, en outre, des effets secondaires globalement plus faibles. Des essais sont déjà en cours pour voir si ce traitement ne pourrait pas aussi bénéficier aux patients à des stades moins avancés.

Les protéines de la famille RAS (KRAS, NRAS…) sont mutées dans de nombreux cancers. Ces mutations les activent anormalement, ce qui a pour effet de stimuler la prolifération cellulaire. Dans les cancers du pancréas, les mutations de KRAS sont présentes chez 90% des patients. Ces protéines sont donc des cibles potentielles, qui ont fait l’objet de multiples tentatives des laboratoires. Mais malgré ces efforts, depuis des décennies, les résultats sont très modestes, si bien que l’on considérait les protéine RAS comme, peut-être, en fin de compte, « inciblables »… Et de fait, des données structurales vont dans ce sens : la structure tridimensionnelle très « lisse » de ces protéines ne laisserait pas assez de prise aux inhibiteurs…

Pour contourner cette limite, des chercheurs ont envisagé une autre stratégie. Ils ont arrêté de cibler la protéine mutée ! Enfin, pas tout à fait : ils ont misés sur l’interaction entre KRAS et la cyclophiline A (CypA), une autre protéine, abondante dans les cellules et dont la mission est normalement de se lier aux protéines pour favoriser leur bonne conformation, empêcher leur agrégation anormale ou aider à leur bon adressage dans les différents compartiments cellulaires. Les chercheurs ont donc sélectionné une molécule capable non pas de se fixer sur KRAS, mais de recruter CypA et de la maintenir collée sur la surface lisse de KRAS. Compagnon encombrant, la CypA empêche KRAS de transmettre son message à l’intérieur de la cellule, sont hyperactivité est… éteinte. Les résultats pré-cliniques étaient prometteurs, les essais chez les patients le sont encore plus. A suivre, donc.

Le lorlatinib bloque l’activité de la protéine ALK, anormalement activée dans certains cancers du poumon dits « ALK+ ». Cette molécule est la deuxième génération d’une famille qui a commencé à faire ses preuves il y a un peu plus de dix ans. Les premiers résultats d’essais cliniques avaient déjà validé la supériorité de cette seconde génération sur la première, ce sont des résultats de suivi à long termes qui ont été révélés à cette dernière édition de l’ASCO. Après 7 ans de suivi des patients, la maladie n’avait pas progressé chez 55% des patients traités par lorlatinib, contre seulement 3% des patients qui avaient reçu le crizotinib, l’inhibiteur de la génération précédente ! Des résultats qui laissent entrevoir des changements de pronostic à moyen termes pour les patients.

Dans un autre essai, ce même lorlatinib était administré en première ligne de traitement, avant une éventuelle opération, à des patients atteints de cancers du poumon ALK+ qui étaient considérés comme non-opérables ou « potentiellement opérables ». Finallement, ce sont 75% des patients qui ont pu être opérés. Là encore, un résultat de nature à changer le pronostic des patients en question, si ces résultats encore précoces venaient à être confirmés dans un essai plus conséquent.

R.D.

Sources : 

• APMnews; À l’ASCO 2026, un accueil très enthousiaste des résultats positifs du daraxonrasib dans le cancer du pancréas; 4 juin 2026
• APMnews; Le lorlatinib confirme à long terme allonger la survie sans progression dans le cancer du poumon ALK+; 1er juin 2026
• APMnews; Cancer du poumon ALK+ de stade III: le lorlatinib rendrait opérables trois patients sur quatre (phase II); 2 juin 2026
• Cregg, J. et al; Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers; Mars 2025