Glioblastomes : une nouvelle piste thérapeutique

Les glioblastomes sont des cancers du cerveau redoutables. Les traitements sont peu efficaces, car peu spécifiques. En effet, ces tumeurs sont hétérogènes d’un patient à un autre et déploient différents moyens pour résister aux traitements. Soutenue par la Fondation ARC, l’équipe d’Arthur Bassot, au centre de lutte contre le cancer Léon Berard à Lyon, tente de mieux caractériser ces divergences pour proposer de nouvelles cibles thérapeutiques. Elle montre que les glioblastomes les plus agressifs, misent sur la protéine ERO1α pour croitre malgré un environnement hostile.

Le glioblastome est le cancer du cerveau le plus fréquent chez l’adulte. Il se développe à partir des cellules de soutien et de protection des neurones, appelées cellules gliales. C’est aussi un des cancers le plus redoutable avec un taux de survie à cinq ans de seulement 5 à 10 %.

Les cliniciens mettent l’échec de la majorité des traitements sur le compte de l’hétérogénéité des tumeurs. D’un patient à un autre, elles ne présentent pas les mêmes caractéristiques moléculaires et ne mettent pas en jeu les mêmes réponses pour s’adapter et survivre aux traitements. Afin de progresser dans la connaissance de ces « voies de survie », l’équipe d’Arthur Bassot au Centre Léon Bérard à Lyon, s’intéresse à la façon dont les cellules cancéreuses s’adaptent aux situations de stress comme des variations des ressources en sucres, notamment dans le cadre très particulier du microenvironnement des tumeurs cérébrales. Plus précisément, les chercheurs se sont focalisés sur le rôle des structures, internes aux cellules, que sont les membranes associées aux mitochondries ou MAM. Ces membranes sont des ponts qui s’établissent entre deux structures centrales dans la réponse au stress des cellules : le réticulum endoplasmique d’une part, dans lequel les protéines se forment et maturent, et les mitochondries d’autre part, qui sont les petites centrales énergétiques des cellules. Cette jonction permet aux deux organites* de communiquer activement, notamment par le transfert de molécules.

Dans une étude publiée dans la revue Nature Cell Biology, l’équipe a analysé la composition et le rôle de ces structures dans plusieurs types de glioblastomes : classique, proneural et mésenchymateux, qui présentent chacun des caractéristiques propres. On y comprend notamment que la protéine ERO1α dont la fonction naturelle est d’aider les protéines à se replier correctement au cours de leur synthèse, est présente à des niveaux variables au sein des MAM. En outre une plus grande expression de cette protéine dans les tumeurs des patients, a été associée à un moins bon pronostic. Des décryptages plus poussés, menés dans différents contextes expérimentaux, ont permis aux chercheurs lyonnais de montrer qu’en effet, les protéines ERO1α favorisent la résistance des cellules cancéreuses, en particulier dans le sous-type mésenchymateux qui est le plus agressif, face aux pressions extérieures, comme les traitements savent en imposer.

A l’inverse, bloquer l’activité de cette protéine ERO1α a réduit l’agressivité des cellules cancéreuses dans plusieurs modèles in vitro et in vivo de glioblastomes de type mésenchymateux, suggérant qu’il s’agit là d’une nouvelle cible thérapeutique d’intérêt majeur.

*Organites : structures qui, au sein d’une cellule, assurent une série de fonctions comme la production des protéines, leur contrôle qualité, leur export à la surface ou hors de la cellule, la production d’énergie et de ressources métaboliques…

Rédaction : Aude Rambaud

Arthur Bassot et al. ERO1a fosters glioblastoma aggressiveness and metabolic flexibility by regulating mitochondria-associated membrane dynamics. Nature cell biology 28, pages1496–1512 (2026)