Pour mieux anticiper la réponse des cancers de l’ovaire à l’immunothérapie

Des résultats publiés dernièrement mettent le doigt sur de possibles marqueurs de la réponse des cancers de l’ovaire agressifs à une combinaison de chimiothérapie et d’immunothérapie administrée avant une chirurgie. 

Le constat est presque désarmant : les immunothérapies anti-PD1 ou anti-PDL1 n’obtiennent que des résultats limités chez les patientes atteintes de cancers de l’ovaire de haut grade (les formes agressives de ces cancers). Pourquoi désarmant ? Simplement parce qu’on aurait pu s’attendre à mieux :  en effet, ces tumeurs sont plutôt considérées comme étant immunologiquement « chaudes », avec des cellules cancéreuses porteuses de multiples anomalies potentiellement reconnaissables par le système immunitaire et des lymphocytes tueurs infiltrés en quantités non-négligeable dans les tumeurs… Deux indicateurs qui laissent en général présager d’une action forte des immunothérapies visant à lever les freins imposés aux cellules immunitaires par les protéines PD1 ou PD-L1. Mais voilà, les résultats des essais thérapeutiques appellent à mieux comprendre les résistances aux immunothérapies et à identifier les patientes qui, tout de même, tirent un bénéfice de ces traitements.

Une étude réalisée dans l’équipe de Christophe Caux – que nous avons soutenue entre 2017 et 2022 – s’est attelé à faire la lumière sur ces questions. Pour y parvenir, les chercheurs lyonnais, Olivia Le Saux en tête, ont exploité les échantillons et les données cliniques issus d’un essai thérapeutique mené par Isabelle Ray-Coquard et dont l’objet était de comparer deux traitements néo-adjuvants (administrés avant une résection chirurgicale de la tumeur) chez des patientes atteintes de cancers ovariens « de haut-grade ». Dans cet essai, une partie des patientes recevaient la chimiothérapie standard associée, ou non, à un anti-angiogénique (réduction ou normalisation du réseau sanguin dans la tumeur), quand d’autres recevaient, en plus, une immunothérapie (un anticorps dirigé contre le point de contrôle PD1). Pour comprendre les ressorts de la réponse aux traitements, la configuration d’un essai destiné à évaluer une thérapie néo-adjuvante est idéale. En effet, les chercheurs disposent à la fois d’échantillons « naïfs » de tout traitement, grâce à la biopsie nécessaire au diagnostic, puis d’échantillons prélevés lors de l’opération, après exposition au traitement testé ! Les chercheurs ont ainsi mené une batterie d’analyses pour caractériser la nature des cellules en présence sur ces paires d’échantillons, « avant » / « après ».

Les résultats, publiés le 16 juillet dans la revue Nature Communications, révèlent que le double traitement permet bien d’augmenter le nombre de cellules immunitaires actives contre le cancer qui sont infiltrées dans l’environnement tumoral. Mais ils mettent surtout en évidence certaines caractéristiques corrélées à l’efficacité des traitements chez les patientes de l’essai. En l’occurrence, le niveau d’expression d’un récepteur au VEGF (facteur de croissance qui stimule les cellules de vaisseaux sanguins) était directement associé à une moins bonne réponse à l’immunothérapie. A l’inverse, le ratio entre la quantité de cellules immunitaires réactives et la quantité de celles qui sont censées calmer les réponses immunitaires (les cellules « Treg ») était directement corrélé à une bonne réponse au traitement combiné de chimio+immunothérapie.

La précision des résultats permet non seulement aux auteurs de pointer deux indicateurs prédictifs de la réponse au traitement d’immunothérapie, mais aussi d’argumenter en faveur d’interventions ciblées qui seraient susceptibles de déjouer les résistances qui limitent l’effet de ce traitement chez de trop nombreuses patientes touchées par ces cancers de l’ovaire agressifs.

R.D.
Source : Le Saux, O. et al ; Immunomic longitudinal profiling of the NeoPembrOv trial identifies drivers of immunoresistance in high-grade ovarian carcinoma ; Nature Communications ; 16 juillet 2024