Les fibroblastes : des cellules de soutien... au cancer de l'ovaire

Point de départ

Un cancer de l’ovaire est diagnostiqué chez près de 5 000 femmes en France chaque année. Environ 75 % de ces cancers sont « séreux de haut grade », le sous-type le plus agressif. Si la chirurgie reste le traitement de référence, lorsque le cancer est trop avancé, la chimiothérapie vient compléter celle-ci. Des traitements par immunothérapie, stimulant le système immunitaire pour aider le corps à lutter par lui-même contre le cancer, ont aussi été envisagés mais n’ont pas montré d’effet spectaculaire chez les patientes atteintes de ce type de cancer. De nouvelles stratégies thérapeutiques doivent donc être développées. Et cette fois, c’est dans le microenvironnement tumoral que certaines équipes de recherche tentent de trouver des solutions, notamment du côté des fibroblastes, les cellules des tissus de soutien des organes. En cas de cancer, elles peuvent être détournées par les cellules cancéreuses : on parle alors de fibroblastes associés au cancer (CAF). De nombreux travaux ont montré que ces cellules contribuent à différents stades de la maladie comme la diffusion des métastases. Alors que les CAF étaient considérés comme une entité unique, l’équipe « Stress et cancer » de Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie a permis de mettre en lumière l’existence de quatre populations de CAF (CAF-S1 à CAF-S4) dans les cancers ovariens séreux de haut grade, susceptibles de jouer des rôles différents dans la progression de la maladie.

Avancées grâce à la Fondation ARC

Si leurs travaux avaient déjà montré que certains CAF « bénéfiques » bloquent le développement tumoral, d’autres, comme les CAF-S1 et les CAF-S4 « néfastes », participent à la croissance du cancer et contribuent à la résistance aux traitements d’immunothérapie. Dans leur nouvelle étude, l’équipe du Dr Mechta-Grigoriou s’est particulièrement attachée à décrypter la relation entre les CAF et la réponse aux traitements.

Pour cela, elle a analysé des échantillons de tumeurs ovariennes de patientes avant et après traitement. Grâce à des techniques d’immunohistochimie (IHC), consistant à détecter à l’aide d’anticorps des molécules présentes à la surface des cellules, ils ont pu mettre en évidence qu’environ 74 % des patientes présentent des CAF-S1 et CAF-S4 avant chimiothérapie, mais que ce chiffre tombe à 43 % après chimiothérapie. Ces résultats suggèrent que la chimiothérapie induit une « reprogrammation » de la composition des CAF.

Dans un deuxième temps, l’équipe s’est intéressée à l’interaction entre les CAF-S1 et le système immunitaire. Et c’est sur la population de CAF-S1 résiduelle, après traitement, que l’équipe de recherche s’est concentrée. Des études de séquençage en « cellule unique » sur cette population de CAF-S1 résiduelle a permis de mettre en évidence que parmi les 8 sous-types existants de CAF-S1, un sous-type, appelé ECM-myCAF joue un rôle essentiel : plus cette population est présente après la chimiothérapie, moins l’activité antitumorale de cellules immunitaires centrales comme les lymphocytes T CD8+, est efficace. Sont alors observés une survie moyenne plus courte et un taux de rechute accru. De nouvelles analyses d’IHC sur cette population de ECM-myCAF ont montré une présence importante de YAP1, une protéine impliquée dans une voie de signalisation régulant le processus métastatique et la résistance à la chimiothérapie.

L’ensemble de ces résultats montrent que la chimiothérapie entraine un remaniement de la population de CAF avec enrichissement de ECM-myCAF qui, via la protéine YAP1, favorise un environnement immunosuppressif, par interaction directe avec les lymphocytes T CD8+, en les empêchant de jouer leur rôle d’élimination des cellules cancéreuses.

Les pistes pour demain

Cette étude identifie les CAF-S1 comme une piste stratégique pour développer de nouveaux traitements contre le cancer. « Ces résultats suggèrent qu’une approche thérapeutique ciblant spécifiquement ces CAF néfastes résiduels, en complément d’une chimiothérapie, pourrait augmenter l’activité antitumorale des lymphocytes T CD8+ et améliorer le traitement du cancer et le pronostic des patientes », explique le Dr Fatima Mechta-Grigoriou.

Le soutien de la Fondation ARC

360 000 € reçus en 2022 dans le cadre de l’appel à projets européen « TRANSCAN »

583 000 € remportés en 2019 dans le cadre dans le cadre de l’appel à projets « SIGN’IT »

50 000 € reçus en 2015 dans le cadre d’un « Projet Fondation ARC »

En savoir plus

Côté recherche

Plus de 100 publications
Directrice de l’Unité de Recherche « Chemical Biology of Cancer », Institut Curie, Inserm U1339, CNRS-INC
Directrice du laboratoire « Stress et cancer » de l’Institut Curie

Prix

2023 • Prix Duquesne Ligue Nationale Contre le Cancer

2021 • Prix Rosen Fondation pour la Recherche Médicale

2017 • Grand Prix du ruban rose

2018 • Grand Prix Fondation Del Duca

2018 • Chevalier de l’Ordre National du Mérite

Source