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Projet soutenu

Décrire les effets de la thérapie cellulaire chez les patients atteints de lymphome

Un nouveau traitement de thérapie cellulaire (cellules CAR-T), consistant à injecter des cellules immunitaires armées pour lutter contre les cellules tumorales, apporte une réponse durable chez certaines personnes atteintes de lymphome non hodgkinien à grandes cellules B (LNH B) réfractaire aux traitements conventionnels. Mais malheureusement plus de la moitié des patients atteints de ce cancer ne tire aucun bénéfice du traitement. Pour comprendre pourquoi et découvrir des biomarqueurs prédictifs du succès du traitement, Franck Morschhauser, hématologue au CHU de Lille, a initié un projet destiné à étudier les mécanismes induits par cette thérapie cellulaire qui permettent un contrôle durable du cancer.

Nous soutenons ce projet, dans le cadre de l’appel à projet SIGN'IT, à hauteur de 600 000 € sur 36 mois.

Contexte et objectif du projet

Le lymphome non hodgkinien à grandes cellules B (LNH B) est un cancer du système immunitaire qui se caractérise par la présence de globules blancs, en l’occurrence les lymphocytes B, anormaux. Lorsque la maladie devient réfractaire aux traitements conventionnels comme la radiothérapie ou l’association de chimiothérapie et d’immunothérapie, la survie est souvent limitée à quelques mois pour la moitié des patients environ.

Mais depuis 2018, deux nouveaux médicaments de thérapie cellulaire améliorent le pronostic de nombreux patients atteints de formes réfractaires. Il s’agit du tisagenlecleucel et de l’axicabtagene ciloleucel (CAR-T anti CD-19), tous deux composés de cellules immunitaires du patient qui ont été « armées » pour les rendre efficaces contre les cellules tumorales. En pratique, cela consiste à prélever les lymphocytes T du patient - les cellules chargées d’éliminer les cellules malades - et d’y introduire en laboratoire une séquence d’ADN codant pour un récepteur particulier capable de reconnaitre une caractéristique moléculaire des cellules cancéreuses. Ce récepteur s’exprime à la surface de ces cellules T qui se multiplient in vitro, puis sont réinjectées au patient. Elles peuvent alors reconnaitre spécifiquement les cellules cancéreuses et les détruire.

Dans 40 % des cas, ce traitement permet de contrôler le cancer avec une survie pouvant se prolonger au-delà de deux ans. Dans certains cas, les cliniciens observent même une réponse complète suggérant un effet curatif. Mais dans d’autre cas, la réponse peut être brève ou nulle. Face à l’hétérogénéité de ces réponses, Franck Morschhauser, hématologue au CHU de Lille, en collaboration avec le chercheur Suman Mitra, a monté un projet destiné à mieux les comprendre et les anticiper. L’équipe a deux hypothèses de départ pour expliquer une réponse durable : l’effet persistant de cellules CAR-T « mémoires » ou la modification d’autres mécanismes du système immunitaire en réponse aux cellules CAR-T. Dans le premier cas, les chercheurs pensent qu’une fraction des cellules CAR-T injectées chez le patient persisterait des mois voire des années chez les patients, tels des anticorps mémoires après une infection ou une vaccination, et que ces cellules CAR-T « mémoires » protégeraient durablement contre de nouvelles cellules cancéreuses. Dans le second cas, ils pensent que les cellules CAR-T ne feraient pas que détruire directement les cellules tumorales mais déclencheraient d’autres mécanismes immunitaires, directement ou indirectement, qui favoriseraient une protection à long terme. Pour tester ces hypothèses, l’équipe dispose de matériel biologique : trente-cinq biopsies de ganglions lymphatiques issus de patients atteints d’un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B et débutant un traitement par cellules CAR-T, ainsi que des échantillons sanguins prélevés régulièrement au cours du traitement.

D’une part, ils vont caractériser les lymphocytes T (sous-populations exprimant des protéines différentes, expression des gènes, etc.) et surveiller la présence des cellules CAR-T au cours du temps pour vérifier si des CAR-T « mémoires » persistent plusieurs semaines après l’injection. Ils associeront ces données avec la réponse au traitement.

D’autre part, ils vont comparer l’immunité anti-tumorale pré-existante et celle succédant au traitement par cellules CAR-T. Ils étudieront la composition du système immunitaire au cours du temps et rechercheront la présence de nouvelles molécules à la surface des cellules cancéreuses (antigènes tumoraux) suite à l’initiation du traitement. Si certaines apparaissent et que des anticorps spécifiques de ces dernières sont retrouvés, cela signifierait que l’injection des cellules CAR-T, en modifiant le comportement des cellules cancéreuses, améliore l’immunité anti-tumorale préexistante en la rendant plus réactive.

Ils corrèleront ensuite l’ensemble de ces données avec les réponses cliniques des patients afin de vérifier leurs hypothèses. Les analyses moléculaires et fonctionnelles pourraient également permettre de découvrir des signatures associées à une réponse favorable. À terme, les chercheurs espèrent identifier des biomarqueurs prédictifs d’une rémission durable, voire d’une guérison, afin d’administrer le traitement aux patients qui en tireront bénéfice, et aussi améliorer l’efficacité des cellules CAR-T.

Le porteur du projet

MorschhauserFranck Morschhauser est Professeur au CHU Claude Huriez de Lille, directeur du département d’hématologie incluant le Centre de référence dans les traitements des lymphomes. Il est impliqué dans plusieurs essais cliniques évaluant l’efficacité de nouvelles modalités thérapeutiques, en particulier des immunomodulateurs. Il est aussi président de l’association LYSA (Lymphoma Study Association) et co-préside depuis 2018 la Conférence Internationale de l’École européenne d’hématologie (European School of Hematology) sur les lymphomes.

Suman MitraPour ce projet, il s’appuie sur l’équipe du Dr Suman Mitra, chercheur à l’Université de Lille dans une unité INSERM/CNRS et premier investigateur de ces travaux. Suman Mitra travaille depuis plusieurs années sur les réponses immunitaires anti-tumorales et le fonctionnement des cellules CAR-T aux États-Unis puis en France.

Pour mener à bien les analyses, il collaborera avec le Pr Jan Joseph Melenhorst au Penn Institute for Immunology (Philadelphie, États-Unis), spécialiste des cellules CAR-T avec qui il a déjà travaillé par le passé ainsi qu’avec le Pr. Ibrahim Yakoub-Agha (Unité de thérapie cellulaire du CHU de Lille).

Notre soutien

Nous soutenons ce projet pour trois ans à hauteur de 600 000 euros.


 


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