Quels sont les enjeux de la recherche sur les liens entre l'hérédité et le cancer ?

L’analyse directe des gènes est possible depuis une vingtaine d’années. Les progrès réalisés depuis lors ont permis de rendre ces examens suffisamment sensibles et accessibles pour envisager leur utilisation en routine. L’enjeu est maintenant d’augmenter la sensibilité des méthodes disponibles et surtout les connaissances pour être en mesure de détecter le plus de mutations responsables des formes familiales de cancer.

L’amélioration des techniques d’analyse vise aussi à réduire la durée de réalisation des tests, ce qui permettrait de raccourcir les délais d’attente. Les Plans cancer successifs ont permis aux tutelles de santé (Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins, Institut national du cancer) d’apporter un soutien important au développement de l’offre de soins et de l’accessibilité aux tests dans ce .domaine

Soixante-dix mutations génétiques prédisposant au cancer peuvent aujourd’hui être identifiées. Mais d’autres existent probablement, notamment pour les cancers familiaux de pénétrance faible ou moyenne. La recherche en oncogénétique est très active dans ce domaine. Elle s’intéresse d’abord aux gènes de prédisposition qui n’auraient pas encore été identifiés.

Pour cela, les chercheurs s’appuient sur l’étude de familles dans lesquelles la survenue successive de cancers n’a pas été corrélée à la présence d’un gène de prédisposition.

D’autres recherches sont aussi conduites autour des gènes dits « de susceptibilité ». Les gènes peuvent présenter des petites différences d’une personne à l’autre. Il apparaît que certaines « versions » de gènes particuliers augmentent le risque de cancer, de façon modérée et uniquement lorsqu’elles sont combinées à certains facteurs environnementaux (tabac, produits chimiques, etc.). Des gènes de susceptibilité ont été trouvés dans le cancer du poumon : ils permettraient d’expliquer en partie pourquoi certains fumeurs ne développent pas de cancer, alors que d’autres, plus modestes, sont rapidement touchés par la maladie. Dans le cancer du sein, de l’ovaire, de la prostate… de tels gènes commencent à être identifiés. Toutefois, leur détection n’est pas encore utilisée dans la pratique médicale.

À l’inverse, chez certaines personnes porteuses d’une prédisposition génétique de forte pénétrance, le cancer ne se développe pourtant pas. De nombreux scientifiques tentent de comprendre pourquoi. L’hypothèse actuellement la plus probable est que d’autres gènes, modulateurs ou protecteurs, interviendraient pour empêcher le cancer de se développer.

Grâce aux progrès de la biologie moléculaire et de la génétique, les chercheurs ont de plus en plus d’arguments pour dire que la génétique seule ne suffit pas à déterminer le risque de cancer. Le rôle de l’épigénétique est de plus en plus mis en avant : il concerne l’ensemble des mécanismes mis en œuvre par les facteurs environnementaux pour l’expression des gènes. Ainsi, un gène à risque tumoral peut s’exprimer ou non selon la nature de son environnement direct (ADN, molécules, protéines, etc.) et plus extérieur (tissu, organe, individu, etc.).

L’objectif de la recherche est donc de mieux identifier les déterminants importants de l’épigénétique et comprendre comment ils interviennent dans l’expression des gènes.

Ces travaux permettront de développer des médicaments qui pourront bloquer leur rôle et réduire ainsi le risque de développement des tumeurs.

Identifier les anomalies génétiques n’est pas seulement utile pour prévenir le risque de cancer ou améliorer le pronostic. Il pourrait aussi avoir un intérêt thérapeutique. Une partie de l’activité de recherche consiste donc à développer des traitements spécifiques pour les personnes présentant un gène de prédisposition. Par exemple, des molécules (appelées « inhibiteurs de PARP poly-ADP-ribose-polymérase ») sont aujourd’hui en développement pour traiter les cancers du sein et de l’ovaire liés aux gènes BRCA1 et BRCA2.

L’une d’elles, l’olaparib, a ainsi récemment reçu, par l’Agence du médicament européenne (EMA), un avis favorable pour une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement des cancers de l’ovaire liés aux gènes BRCA1 et BRCA2. Certaines molécules peuvent aussi avoir un intérêt préventif. Ainsi, des traitements, bloquant l’action des œstrogènes qui favorisent le développement du cancer du sein, sont en évaluation à titre préventif chez les personnes présentant une prédisposition génétique.

La thérapie génique est aussi étudiée : elle vise à réintroduire une version normale et fonctionnelle du gène altéré dans les cellules du patient, ou à moduler l’expression d’autres gènes qui interviennent dans la défense de l’organisme contre le cancer. Augmenter l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs pourrait par exemple améliorer le contrôle du cancer. Les essais de thérapie génique n’ont cependant pas encore permis de progrès notables en cancérologie.

Les traitements les plus prometteurs lorsque la maladie est déclarée, sont les traitements qui se fondent sur les défauts de fonctionnement des cellules causés par l’altération génétique héritée. Ces thérapeutiques sont dites « ciblées ».

Enfin, l’objectif de la recherche est de proposer des traitements prévenant la maladie. Elle vise aussi à traiter la maladie dans le cas où elle se développerait, qu’il s’agisse de maladie orpheline de tout traitement ou de maladie pour laquelle les médicaments existants sont insuffisamment efficaces ou mal tolérés. Elle permet aussi de proposer plusieurs alternatives dans une même indication. Si une maladie doit ne plus répondre à un premier médicament, un second peut ainsi prendre le relais.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Dr Pascal Pujol, CHU de Montpellier et 3C Hauts de Seine.