Quels sont les enjeux de la recherche sur le cancer de la prostate ?

Le dosage du taux de PSA est une méthode peu fiable pour dépister un cancer de la prostate et expose à un surtraitement par la détection de cancer n’ayant pas ou peu d’impact sur la vie des patients. Aujourd’hui, de nombreuses équipes de recherche essaient de développer une alternative pour réussir à identifier les patients ayant un risque de développer un cancer agressif en se basant sur la génétique du patient et de sa tumeur.

Le développement de l’imagerie

Grâce aux progrès technologiques, la recherche travaille au développement de l’IRM prostatique multiparamétrique. Elle combine plusieurs méthodes d’IRM complémentaires : anatomique (mesure des réponses tissulaires à des excitations magnétiques), de diffusion (mesure de la diffusion de molécules d’eau dans les tissus) et de perfusion (mesure de la densité microvasculaire) permettant une excellente résolution. Elle présente une très grande sensibilité pour la détection des cancers de la prostate, permettant de localiser la tumeur et d’évaluer son stade d’évolution, y compris dans des zones plus inhabituelles de la glande. Son intérêt se révèle précieux pour un diagnostic précoce et fiable de ce cancer mais aussi pour distinguer les patients devant bénéficier d’une surveillance active de ceux nécessitant un traitement. Son utilisation permet aussi de mieux cibler la biopsie et les traitements nécessitant une grande précision comme la radiothérapie ou les ultra-sons.

Pour faciliter l’interprétation des images obtenues, des chercheurs associent l’intelligence artificielle à l’IRM prostatique. Des algorithmes  apprennent à interpréter de façon de plus en plus fine les images obtenues en lien avec le devenir des patients. L’intelligence artificielle permettra à l’avenir d’assister le médecin dans son diagnostic en fournissant des informations complémentaires indétectables à l’oeil nu. À la clé des diagnostics plus précis et des soins mieux adaptés.

Enfin, la réalité augmentée devrait elle aussi gagner les salles d’opération. Elle consiste à intégrer toutes les données acquises à l’issue des examens cliniques et d’imagerie dans un programme de modélisation de la prostate du patient. Ce programme permet ensuite de guider le chirurgien pendant l’opération, augmentant l’acuité et la sécurité des gestes.

L’électroporation irréversible (IRE)

Cette nouvelle technique est basée sur la destruction des cellules cancéreuses par application d’un courant de haut voltage. Des électrodes sont introduites par voie trans-périnéale sous écho guidage afin d’appliquer des impulsions électriques. Cette thérapie est intermédiaire entre la surveillance active et les traitements radicaux, avec un retentissement fonctionnel modéré. Elle est utilisée dans le cadre d’essais cliniques en première intention en cas de cancer localisé.

De nouveaux traitements chimiques et biologiques

Aujourd’hui, de nombreux traitements sont en cours de développement pour traiter les cancers au stade avancé ou métastatique.

Les vaccins anti-cancer. Il ne s’agit pas de vaccins préventifs mais thérapeutiques dont l’objectif est de stimuler le système immunitaire du patient contre les cellules tumorales pour les éliminer. Un vaccin contre le cancer de la prostate métastatique résistant au traitement hormonal d’efficacité modérée est déjà commercialisé aux États-Unis : Sipuleucel-T. Des cellules dendritiques obtenues à partir de cellules souches sanguines du patient sont génétiquement modifiées pour mieux stimuler les lymphocytes T puis réinjectées chez le patient. Plusieurs équipes travaillent sur le développement d’autres vaccins plus efficaces dans cette même indication. Quatre d’entre eux ont été testés dans des essais cliniques de phase III avec des résultats mitigés suggérant la nécessité d’évaluer des associations vaccinales et thérapeutiques. L’un de ces vaccins PROSTVAC anti-PSA (antigène spécifique de la prostate) est par exemple testé en combinaison avec le vaccin Sipuleucel-T et en association avec d’autres traitements dont des immunothérapies.

De nouvelles technologies émergentes pourraient améliorer ces procédés. Les systèmes de co-présentation d’antigènes permettent d’administrer plusieurs antigènes tumoraux à la fois susceptibles d’activer le système immunitaire du patient. Les chercheurs utilisent pour cela des nanoparticules ou des vecteurs viraux. Il existe par exemple une nanoparticule PLGA biodégradable qui peut transporter plusieurs antigènes et un adjuvant.

Une autre stratégie porte sur les conjugués antigène-anticorps, c’est-à-dire un « couple » associant un anticorps capable de se fixer sur les cellules dendritiques et présentant à sa surface un antigène tumoral. Cela améliore la reconnaissance de ce dernier par le système immunitaire du patient.

L’arrivée des vaccins à ARN, faciles à produire, apporte un espoir supplémentaire dans ce domaine. En injectant des ARN codant pour des antigènes tumoraux, les chercheurs espèrent stimuler le système immunitaire des patients pour l’aider à lutter contre le cancer.

L’immunothérapie. Elle consiste à lever des freins du système immunitaire qui l’empêchent de lutter efficacement contre les cellules tumorales. Des essais ont eu lieu et sont en cours avec des inhibiteurs de points de contrôle qui ont fait leur preuve dans d’autres types de cancers, en particulier les inhibiteurs de CTLA-4 ou PDL-1 qu’activent certains cancers pour diminuer l’efficacité des lymphocytes T. De nouvelles molécules stimulant la réponse anti-tumorale sont également en développement seules ou en association avec d’autres traitements (hormonothérapie, chimiothérapie ou encore radiothérapie). À ce jour, l’efficacité observée est modérée, il est donc nécessaire de mener en parallèle une recherche plus fondamentale pour une meilleure compréhension du microenvironnement de la tumeur du cancer de la prostate et de la réponse immunitaire.

L’objectif de l’immunothérapie dans le cancer de la prostate avancé n’est pas nécessairement l’éradication complète de la maladie, mais plutôt le retour à un équilibre immunologique avec un état pathologique « indolent » permettant de prolonger la survie avec une qualité de vie bonne ou au moins acceptable.

Les thérapies ciblées. Une multitude de protéines sont impliquées dans le fonctionnement et la multiplication d’une cellule tumorale. Les thérapies ciblées consistent à bloquer l’action d’une de ces molécules pour ralentir le processus tumoral. Les progrès récents en biologie moléculaire (génomique, protéomique, édition génomique…) ont accru la possibilité d’identifier les gènes associés à la progression du cancer de la prostate ou à la résistance aux traitements. Ces outils facilitent la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.

Certaines d’entre elles sont des « tyrosines kinases ». Des traitements spécifiques permettent déjà de les inhiber dans certains cancers et sont aujourd’hui étudiés dans le cancer de la prostate. On peut également citer les inhibiteurs de PARP, thérapie ciblée pour les patients présentant des mutations particulières de gènes dont BRCA1/2 (5 à 8 % des patients sont concernés). Ils bloquent des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et qui sont au coeur du processus cancéreux. Récemment, l’un d’eux, l’olaparib, a fait ses preuves contre des cancers métastatiques résistants à l’hormonothérapie. Encore dans le cancer métastatique de la prostate résistant à l’hormonothérapie, les chercheurs ont aussi mis en évidence un dysfonctionnement de la voie de signalisation Wnt impliquant des protéines Wnt et la β-caténine. Des molécules thérapeutiques ciblant des acteurs de cette voie sont en cours de développement.

Citons également les « conjugués anticorps-médicament » (ADC). Il s’agit de nouveaux composés constitués d’une molécule de chimiothérapie couplée à un anticorps spécifique capable de reconnaître un antigène exprimé à la surface des cellules cancéreuses. L’objectif est d’administrer la chimiothérapie de façon ciblée au niveau du site tumoral pour en augmenter l’efficacité et réduire les effets indésirables. Dans le cancer de la prostate, les chercheurs ont ciblé plusieurs antigènes tumoraux pouvant être ciblés par des conjugués anticorps-médicament (STEAP1, TROP2, PSMA, CD46, B7-H3). Des essais sont en cours dans des cancer de la prostate métastatiques ou non métastatiques, résistants à l’hormonothérapie.

À côté du développement de nouveaux traitements, des équipes travaillent sur la stratégie thérapeutique, c’est-à-dire l’identification des meilleures séquences thérapeutiques. En effet, de plus en plus de traitements sont disponibles pour traiter le cancer de la prostate et il est nécessaire de savoir comment les utiliser, seuls ou en association, dans quel ordre de priorité, selon les caractéristiques des tumeurs et le profil des patients. L’objectif est de proposer le meilleur équilibre entre les bénéfices et les risques liés à chaque option thérapeutique.