Quels sont les enjeux de la recherche sur le cancer de l'estomac ?

La recherche sur les cancers de l’estomac est aujourd’hui très active, apportant des progrès inédits dans les connaissances sur ces tumeurs. Aujourd’hui, elle bénéficie également de technologies avancées et d’approches innovantes permettant la mise au point de médicaments anticancéreux de plus en plus sophistiqués. Les essais cliniques avec de nouvelles molécules ou des thérapies ciblées appliquées aux cancers de l’estomac se multiplient dans le monde. Dans ce contexte s’ouvrent pour les patients des perspectives prometteuses de traitements de plus en plus efficaces et personnalisés, quel que soit le stade de la maladie.

Les chercheurs se penchent sur les meilleures associations de traitements (radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie…) permettant d’améliorer les résultats thérapeutiques, d’allonger la survie, mais aussi de réduire les risques de récidive du cancer de l’estomac. L’objectif est d’identifier les protocoles les plus efficaces pour chaque tumeur, à chaque stade de la maladie et en fonction de la situation particulière au patient. Pour y parvenir, les chercheurs font varier des paramètres aussi différents que l’ordre dans lequel les traitements sont administrés, le type ou les doses de médicaments anticancéreux, leur combinaison, la durée des traitements, etc. Les règles établies sont toujours remises en question au bénéfice du malade. Par exemple, des études sont menées pour évaluer l’intérêt, sur la qualité de vie et la survie, de la chirurgie chez les patients ayant déjà un cancer de l’estomac au stade métastatique, ou encore des thérapies ciblées chez des patients encore à un stade localisé.

Vers de nouvelles thérapies ciblées

La découverte de caractéristiques moléculaires spécifiques aux cellules composant des tumeurs de patients atteints de cancers de l’estomac permet d’envisager de nouvelles thérapies ciblées. Par exemple, la claudine 18.2 est une protéine surexprimée dans un cancer gastrique sur trois, en particulier en cas de métastases. L’anticorps monoclonal zolbetuximab, qui cible la claudine 18.2, a montré récemment une amélioration de la survie chez des patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac et du cardia avancés non opérables ou métastatiques en association avec une chimiothérapie. De même, 20 à 30 % des tumeurs de l’estomac surexpriment la protéine issue du gène FGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes). Des essais cliniques suggèrent que cibler cette protéine par un anticorps monoclonal spécifique, le bemarituzumab, améliorerait la survie. Des études de confirmation de phase III sont en cours, afin de valider ces résultats. D’autres cibles thérapeutiques font également l’objet de recherches. Par ailleurs, l’efficacité de thérapies ciblées utilisées pour d’autres indications est également testée pour le cancer de l’estomac, comme celle du tucatinib, employé pour traiter le cancer du sein, sur les tumeurs gastriques exprimant HER2.

L’immunothérapie en renfort

Pour les formes résécables de cancers de l’estomac, l’immunothérapie est actuellement testée en combinaison avec la chimiothérapie péri-opératoire par FLOT. Par ailleurs, en cas de tumeur gastrique avec instabilité microsatellitaire, l’immunothérapie a montré des résultats impressionnants, avec des rémissions même à des stades métastatiques non opérables. L’un des enjeux de la recherche porte également sur l’optimisation de l’immunothérapie pour le traitement des cancers gastriques par la combinaison avec la chimiothérapie ou des thérapies ciblées, par exemple les anti-angiogéniques. D’autres études portent sur des associations de deux immunothérapies pour traiter des cancers gastriques avancés.

Bientôt des thérapies par cellules CAR-T ?

Les thérapies par cellules CAR-T sont une forme d’immunothérapie consistant à prélever les propres globules blancs des patients, les modifier génétiquement pour les rendre plus efficaces contre certaines protéines exprimées par les cellules cancéreuses, puis à les réinjecter au patient. Aujourd’hui utilisées pour traiter les cancers du sang, elles sont également en cours d’évaluation pour les tumeurs dites « solides », incluant le cancer de l’estomac avec pour cible la claudine 18.2 , avec de premiers résultats encourageants.

Les anticorps conjugués sont des anticorps monoclonaux combinés avec une molécule de chimiothérapie. Dans le cas des cancers métastatiques surexprimant la protéine HER2, le trastuzumab-deruxtecan a montré des résultats prometteurs ayant permis une autorisation d’accès précoce chez les patients en échec de traitement avec le trastuzumab. L’efficacité de ce traitement est en cours de validation dans un essai de confirmation de phase III. Par ailleurs, le zanidatamab, un nouvel anticorps bispécifique qui a la capacité de bloquer HER2 sur deux sites différents de cette protéine, est également en cours d’évaluation pour le traitement de cancers de l’estomac et de la jonction œsogastrique métastatique surexprimant la protéine HER2. Il existe de nombreux autres médicaments ciblant la protéine HER2 en cours de développement et utilisés en combinaison avec des molécules de chimiothérapie, des thérapies ciblées ou de l’immunothérapie.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Pr Julien Taieb et du Pr Aziz Zaanan, gastro-entérologues et oncologues digestifs à l’Hôpital européen Georges Pompidou (Paris).