Comprendre la résistance de certains cancers du pancréas à l’immunothérapie

Les cancers du pancréas sont des cancers de mauvais pronostic qui touchent près de 16 000 nouveaux patients chaque année et dont l’incidence annuelle augmente de façon importante : elle a triplé en vingt ans. Si certains facteurs de risque sont connus, comme le tabagisme et le surpoids, les causes de cette hausse du nombre de cas ne sont pas encore identifiées.

En outre, les symptômes du cancer du pancréas sont peu spécifiques et tardifs et ce cancer est souvent diagnostiqué à un stade avancé. Retirer la tumeur par chirurgie suivi d’une chimiothérapie est le seul traitement potentiellement curatif mais n’est envisageable que pour 10 à 20 % des patients.

Très agressif, le cancer du pancréas présente une résistance importante aux traitements actuels, y compris aux thérapies ciblées et immunothérapies ayant permis des progrès face à d’autres cancers.

Ce projet a pour objectif de mieux comprendre les conditions d’efficacité de cette nouvelle approche d’immunothérapie dans les cancers du pancréas. En effet, fait essentiel, les chercheurs ont constaté que cette approche devient inopérante dans le cas où la tumeur pancréatique présente une altération du gène CDKN2A (retrouvée dans environ 50 % des cancers du pancréas).

• Dans une première partie, ce projet vise à déterminer la constitution du microenvironnement tumoral chez les patients dont la tumeur présente cette altération. Ce premier axe du projet sera réalisé à partir de l’analyse de prélèvements tumoraux de patients suivis au sein de cohortes déjà constituées et pour lesquels toutes les données cliniques sont disponibles.
• Le second axe du projet sera mené en laboratoire et aura pour objectif d’étudier comment le microenvironnement tumoral évolue en fonction de la présence initiale ou de l’absence d’une altération du gène CDKN2A dans les cellules cancéreuses pancréatiques. Il s’agira aussi de mieux comprendre les mécanismes biologiques en jeu dans la réponse à cette nouvelle approche d’immunothérapie et d’identifier les protéines qui pourraient constituer des cibles clés pour la renforcer.
• En troisième lieu, les équipes exploreront le blocage de ces nouvelles cibles thérapeutiques pour renforcer l’efficacité de l’approche d’immunothérapie étudiée. Des résultats préliminaires ont permis à l’équipe de réunir de premières preuves sur une cible potentielle dont il est possible de bloquer l’activité par une thérapie ciblée déjà utilisée par ailleurs en cancérologie. Ce troisième axe évaluera donc l’efficacité de l’association des deux molécules constituant l’immunothérapie à cette thérapie ciblée pour faire régresser ou éliminer les tumeurs pancréatiques avec une altération du gène CDKN2A.

Ce projet devrait contribuer à déterminer si une altération du gène CDKN2A peut constituer un biomarqueur prédictif de la résistance à l’approche d’immunothérapie étudiée et permettrait d’identifier en amont les patients susceptibles de bénéficier de cette nouvelle approche.

Les résultats attendus de ce projet sont aussi de proposer l’utilisation de thérapies ciblées en fonction des altérations génétiques présentées par les tumeurs pancréatiques des patients. L’objectif sera de les associer avec d’autres traitements visant le microenvironnement tumoral afin d’obtenir une réaction immunitaire efficace contre différents cancers du pancréas.

Le Pr José Cohen est immunologiste, professeur de médecine en biologie cellulaire de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) et praticien hospitalier au Centre d’Investigation Clinique de l’hôpital universitaire Henri-Mondor. À l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale, il dirige l’équipe « Immunorégulation et Biothérapie (I-BIOT) ». Parmi les membres de l’équipe I-BIOT, Pr Ilaria Cascone, qui est professeure en biologie cellulaire de l’UPEC et responsable du groupe «Oncologie et aspects thérapeutiques» de I-BIOT, Jonathan Caron, enseignant-chercheur et Claire Houppe, assistante ingénieur, participeront activement au projet.

Le projet est mené en collaboration avec l’équipe du Dr Eliane Piaggio, à l’Institut Curie, sur les techniques d’analyses moléculaires à grande échelle et l’équipe du Pr Jérôme Cros à l‘hôpital Beaujon, sur la constitution de cohortes de patients et les technologies d’imagerie de pointe.

Par son appel à projets PANCREAS, renouvelé chaque année depuis 2022, la Fondation ARC soutient des programmes innovants qui ciblent les principaux axes de progression dans la lutte contre les cancers du pancréas :

• améliorer le diagnostic précoce,
• évaluer de nouveaux traitements néoadjuvants
• explorer le microenvironnement tumoral de ces cancers pour le cibler par de nouvelles approches thérapeutiques.

Sélectionné par l’appel à projets PANCREAS 2025, le projet coordonné par le Pr José Cohen est soutenu par un montant de 575 000 euros sur 3 ans.