Comprendre le rôle de l’horloge biologique dans le développement des cancers du foie

Notre horloge biologique interne nous permet de vivre sur un cycle de 24 heures. Appétit, humeur, température corporelle ou sommeil sont autant de fonctions qu’elle régule. Mais en réalité, nous possédons deux types d’horloge : l’horloge interne centrale, logée dans notre cerveau, et les horloges périphériques au niveau de nos organes. Et parmi ces derniers, le foie joue un rôle central. Ses cellules fonctionnent comme des horloges, elles-mêmes contrôlées par l’horloge centrale de notre organisme. En effet, les hépatocytes, les cellules du foie, présentent une activité cyclique reposant sur l’expression mi­nutée des gènes au cours de 24 heures. Des études ont montré que le virus de l’hépatite C (VHC) perturberait l’expression cyclique de centaines de gènes hépatiques, dont certains impliqués dans l’apparition de cancer. Et l’on sait que lorsqu’une personne contracte le VHC, le risque de développer un cancer du foie augmente significative­ment, même après avoir éradiqué le virus. Or ce cancer mortel est responsable du décès d’un grand nombre de patients dans le monde chaque année…

Pour préciser le lien de cause à effet entre infection par VHC et cancer hépatique, le Pr Baumert et son équipe ont mis au point un modèle unique de souris porteuses de cellules hépatiques humaines, leur permet­tant d’une part de décrire le fonctionne­ment circadien (rythme cyclique sur 24h) du foie humain, et d’autre part, d’évaluer l’effet d’une infection par le VHC.

Tout d’abord l’analyse au cours du temps de l’expression des gènes des hépatocytes a permis d’identifier plus de 1 000 gènes dont l’expression est cyclique.

L’équipe a ensuite procédé à l’analyse de l’expression de ces gènes chez des souris infectées par le VHC. Ils ont pu montrer que le virus altérait l’expression d’environ 22 % des gènes soumis au rythme circadien, soit en modifiant le moment où ils sont exprimés, soit en augmentant ou en réduisant leur niveau d’expression. Ces perturbations entraineraient un déséquilibre métabo­lique pouvant donner lieu à une fibrose et un cancer.

Enfin, les chercheurs ont tenté de com­prendre si l’éradication du VHC chez ces animaux permettait de retrouver un fonctionnement normal de l’expression des gènes. Pour cela, les chercheurs ont repro­duit leurs analyses après administration d’un antiviral : les perturbations initialement observées chez les animaux n’étaient que partiellement inversées après l’élimination du virus. Ce résultat indique qu’il existe un risque important de développer un cancer du foie après une hépatite C, même après sa guérison.

Afin de vérifier si ces résultats étaient similaires chez l’homme, les chercheurs ont analysé des bases de données d’expression de gènes issues de cohortes de patients infectés par le VHC. Ils ont alors retrouvé des altérations dans l’expression de gènes similaires à celles observées dans le modèle murin.

Ces découvertes mettent en évidence « le rôle sous-estimé du rythme biologique dans la progres­sion des maladies hépatiques et du cancer en cas d’infection au VHC. Elles révèlent des mécanismes par lesquels ce virus provoque des complications, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies préven­tives ou thérapeutiques » selon le Pr Baumert. La prochaine étape consistera à identifier de nouveaux biomarqueurs en vue de discri­miner parmi les patients atteints d’hépatite C, ceux qui présentent un risque élevé de développer un cancer du foie, et de pouvoir ainsi optimiser leur suivi.