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22 juin 2015

Vers une nouvelle immunothérapie ?

Des résultats tout juste publiés par l’équipe du Professeur Matthew Albert ouvrent des perspectives majeures dans la mise au point d’une nouvelle immunothérapie. En 2012, la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer lançait un appel à projet de « soutien à la recherche thérapeutique innovante en cancérologie ». L’ambition du projet que portait alors l’équipe de Matthew Albert, à l’Institut Pasteur, correspondait à celle de la Fondation ARC : transformer rapidement une piste de recherche en une application thérapeutique concrète pour les patients.

Grâce au soutien de la Fondation (536 000 euros sur trois ans) et à l’expertise de chercheurs et de cliniciens du plus haut niveau, c’est aujourd’hui un essai de phase I qui peut commencer. Retour sur les premiers pas d’une nouvelle stratégie d’immunothérapie prometteuse.

Les immunothérapies développées actuellement s’appuient sur deux piliers : le premier consiste à réactiver des cellules immunitaires déjà armées pour lutter contre les cancers. Le second, à fournir de telles cellules au patient lorsqu’elles n’ont pas pu se développer spontanément. Des résultats publiés dans la revue Nature Immunology par des chercheurs de l’Institut Pasteur ouvrent une troisième voie, complémentaire des précédentes, en améliorant l’afflux de cellules immunitaires au niveau de la tumeur.

Comment les cellules immunitaires trouvent-elles leurs cibles ?

Lors d’une infection ou du développement d’une tumeur, l’inflammation qui en découle engendre la production locale de chimiokines, de petites protéines dites « signal » déversées dans la circulation sanguine et lymphatique et spécifiquement reconnues par les cellules immunitaires. Averties d’une menace, les cellules immunitaires sont alors capables de « remonter » jusqu’à la source des chimiokines et sont ainsi guidées jusqu’à la zone inflammée où elles assurent la défense de l’organisme. Mais certaines enzymes, aussi produites localement, modifient parfois ces chimiokines et les empêchent alors de faire appel au système immunitaire.

Une étude préclinique prometteuse

Illustration parfaite de ce mécanisme : la chimiokine CXCL10 permet le recrutement de lymphocytes T, mais elle peut rapidement être modifiée et donc être rendue inopérante par l’enzyme DPP4 (dipeptidylpeptidase 4). Dans le cadre d’études menées auprès de patients atteints du virus de l’hépatite C, les chercheurs avaient déjà montré que des taux élevés de DPP4 et, par conséquent, de CXCL10 modifiée, étaient associés à un échec des traitements, probablement à cause d’un trop faible afflux de cellules immunitaires. À travers le projet soutenu par la Fondation ARC, Matthew Albert et son équipe ont tout d’abord montré que DPP4 était bien responsable du mauvais recrutement des cellules immunitaires dans des tumeurs hépatiques. Puis en utilisant la sitagliptine, une molécule qui inhibe l’activité de DPP4, les chercheurs ont réussi à rétablir l’action de la chimiokine CXCL10, c’est-à-dire le recrutement de lymphocytes T dans les tumeurs hépatiques. Enfin, en combinant la sitagliptine aux immunothérapies actuelles,  basées sur la réactivation des cellules immunitaires, une régression spectaculaire des tumeurs a pu être observée.

Vers un nouveau traitement

Ces résultats plus qu’encourageants et le fait que la sitagliptine soit déjà utilisée dans le cadre du traitement du diabète de type II ont permis d’envisager rapidement le passage chez l’Homme, soutenu par la Fondation ARC : un essai clinique devrait donc débuter prochainement pour évaluer la sécurité et le bénéfice potentiel de cette nouvelle approche auprès d’une dizaine de patients atteints d’un cancer du foie.


R.D.

Sources : Communiqué de presse Inserm/Institut Pasteur – Cancers – une molécule rétablit l’immunité anti-tumorale naturelle

Barreira da Silva, R. et al; Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy; Nature Immunology; 15 juin 2015


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