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Les neuroblastomes

Neuroblastomes: les symptômes et le diagnostic

Un enfant atteint d’un neuroblastome peut ne présenter aucun symptôme. Cependant, la maladie est le plus souvent suspectée lorsqu’un enfant présente des symptômes évocateurs et non expliqués, sans pour autant qu’ils ne soient spécifiques à la maladie.

Même si l’enfant n’exprime pas verbalement une plainte, les parents sont parfois alertés par un changement de comportement, des pleurs inhabituels ou encore l’apparition de troubles du sommeil ou de l’alimentation qui les conduisent à consulter un pédiatre ou le médecin traitant.

Lorsque le médecin suspecte une tumeur et parfois plus spécifiquement un neuroblastome, l’enfant est adressé à une équipe spécialisée dans la prise en charge des tumeurs de l’enfant (centre référent de la Société française de lutte contre les cancers et leucémies de l’enfant, SFCE) afin de faire des examens permettant de confirmer ou non l’existence d’un neuroblastome, d’en déterminer la localisation, son extension régionale ou à distance (métastases). Ce bilan complet, qui nécessite une à deux semaines, est indispensable pour définir le plus précisément possible la maladie et proposer le protocole de traitements le plus adapté à la tumeur et à l’enfant.

Les symptômes

En l’absence de symptôme spécifique d’un neuroblastome, la découverte d’une anomalie peut se faire lors d’un examen d’imagerie prescrit pour une tout autre raison. Exceptionnellement, une échographie en cours de grossesse peut mettre en évidence une masse tumorale qui sera explorée à la naissance.

Dans les autres cas, les signes de la maladie dépendent de la localisation et de la taille de la tumeur, ou de l’existence de métastases.

Des signes peuvent être en rapport avec la tumeur : douleur abdominale, détresse respiratoire en cas de tumeur thoracique, compression de la moelle épinière ou de ses racines avec des anomalies de mobilité des jambes. Les symptômes peuvent être liés à la présence de métastases, nodules sous-cutanés, augmentation du volume du foie pour les nourrissons, douleurs, parfois fièvre, boiterie, fatigue en rapport avec les métastases osseuses chez les enfants plus grands. Très rarement, la maladie est révélée par un syndrome neurologique avec des mouvements anormaux des yeux et des troubles de l’équilibre (syndrome opso-myoclonique). Enfin, une hypertension artérielle sera recherchée systématiquement et liée soit à la compression des vaisseaux du rein par la tumeur, soit à des sécrétions de substances hypertensives par la tumeur.

Les examens du diagnostic et du bilan d'extension

L'examen clinique

Il s’agit de l’examen pendant lequel le médecin va observer, écouter et palper l’enfant pour repérer une éventuelle masse ou des symptômes spécifiques provoqués par la présence d’un neuroblastome : hématomes, points douloureux, foie trop gros, présence de ganglions, distension abdominale. Cet examen permet d’orienter le reste du bilan.

Dès que le diagnostic de tumeur neuroblastique est suspecté ou posé, des examens complémentaires vont être planifiés sur une période d’une à deux semaines. Certains sont à visée diagnostique (confirmer le diagnostic de neuroblastome), d’autres visent à préciser les sites de la maladie et sa biologie qui guideront le traitement.

Le bilan biologique

L’analyse sanguine, systématiquement réalisée, sert principalement à évaluer le bon fonctionnement des organes (rein, foie) de l’enfant. Elle permet également de doser des marqueurs biologiques tels que les LDH (lactates déshydrogénases), qui peuvent être un indicateur de la masse tumorale et de sa vitesse de croissance.

L’analyse des urines nécessite un recueil des urines durant 1 jour afin de doser ce que l’on appelle les catécholamines : l’acide homovanilique (HVA), l’acide vanylmandélique (VMA) et la dopamine. Alors que ces substances sont en quantité très faible chez les personnes en bonne santé, 90 % des enfants atteints d’un neuroblastome présentent un taux élevé dans les urines.

L'imagerie

L’imagerie doit être réalisée dans un centre spécialisé dès qu’il y a suspicion de neuroblastome. Les examens d’imagerie permettent de localiser et caractériser la tumeur mais aussi d’évaluer l’extension de la maladie à d’autres organes. Ces examens permettent également d’évaluer la faisabilité, sans risque, d’une intervention chirurgicale, en fonction de la localisation, des organes infiltrés ou comprimés, des rapports avec des vaisseaux sanguins et de la colonne vertébrale.

L’échographie est généralement le premier examen d’imagerie réalisé. Rapide et sans risque (elle utilise des ultrasons non irradiants), cet examen donne des premières indications au médecin. L’échographie peut également être utilisée pour guider le geste de prélèvement de la biopsie (voir plus bas). En pratique, l’examen consiste à faire circuler une sonde sur la peau, en regard des parties du corps à observer, après avoir appliqué un gel. Il dure une quinzaine de minutes.

L’échographie est systématiquement complétée par un autre examen d’imagerie « en coupe », une IRM (imagerie par résonance magnétique) et/ou un scanner ; le choix dépend des tissus que le médecin souhaite analyser.

L’IRM est l’examen privilégié en raison de sa grande précision, en particulier pour étudier les tissus mous ; elle permet de déterminer précisément le volume de la tumeur dans ses trois dimensions et d’observer ses rapports avec les vaisseaux et organes avoisinants. La maladie et son extension locale sont alors précisées en vue d’évaluer la faisabilité d’une intervention chirurgicale. Cet examen présente l’avantage de ne pas exposer l’enfant à des rayons ionisants de haute énergie tels que les rayons X (utilisés lors d’un scanner).

En pratique, un produit est injecté dans une veine de l’enfant qui est allongé sur une table placée au centre d’une sorte de tunnel. L’IRM en marche est bruyante et peut parfois impressionner le jeune patient. L’examen nécessite une immobilité parfaite de l’enfant, ce qui impose dans certains cas la pose d’un système de contention ou une anesthésie générale. L’examen peut être assez long (jusqu’à 45 minutes).

Le scanner ou tomodensitométrie (TDM) est un appareil qui repose sur l’émission de rayons X. Comme l’IRM, il permet d’évaluer l’évolution de la maladie au niveau local mais aussi sur l’ensemble du corps ; les atteintes osseuses, en particulier, peuvent être observées avec plus de précision lors d’un examen par scanner. Comme pour l’IRM, un produit est injecté dans l’organisme de l’enfant qui est allongé sur une table placée au centre d’une sorte de tunnel. Cet examen dure environ une quinzaine de minutes. Il ne nécessite généralement pas d’anesthésie générale et est plus facilement accessible que l’IRM en cas d’urgence.

La scintigraphie à la MIBG est un examen nécessitant l’injection d’un produit radioactif (la MIBG marquée) qui se fixe spécifiquement sur les cellules tumorales du neuroblastome, permettant ainsi de détecter la tumeur principale et d’éventuelles lésions à distance. En pratique, cet examen se passe dans un service de médecine nucléaire. L’injection de MIBG se fait par voie intraveineuse et est indolore. Durant l’examen, l’enfant doit rester immobile allongé sur une table pendant qu’une caméra sensible aux rayonnements se déplace au-dessus de son corps pour enregistrer les images. L’examen peut être long (1 heure environ) et l’enregistrement des clichés se fait environ 24 heures après l’injection. Les doses d’irradiation sont faibles mais le risque de concentration du produit MIBG dans la thyroïde impose l’administration préalable de gouttes d’Iode (Lugol, solution dont le très mauvais goût devra être masqué selon les préférences de l’enfant) avant et après l’examen. Dans une minorité de cas, les cellules tumorales ne captent pas la MIBG, un PET scanner est alors réalisé avec injection d’un autre type de produit appelé FDG. L’enregistrement des images se fait grâce à une caméra sensible aux rayonnements couplée à un scanner, cet examen est réalisé en une fois et doit être fait chez un enfant parfaitement à jeun.

L'examen anatomopathologique de la tumeur

Pour confirmer le diagnostic avec certitude et évaluer l’agressivité de la maladie, l’examen d’un échantillon de tumeur est indispensable. Cet échantillon est obtenu le plus souvent par biopsie, ou par chirurgie. Dans tous les cas, l’enfant est sous anesthésie générale pour ne pas ressentir de douleur. Pour la biopsie, une aiguille fine est introduite jusqu'au tissu à analyser ; le geste est guidé par échographie ou par scanner et un petit volume de cellules est prélevé. Quand la tumeur est localisée et qu’il n’y a pas de risques majeurs identifiés en imagerie, un chirurgien peut d’emblée procéder à la chirurgie de la tumeur (exérèse) qui sera ensuite analysée. Les prélèvements sont ensuite analysés en laboratoire par une équipe spécialisée. Le médecin anatomopathologiste examine au microscope le tissu tumoral prélevé pour porter le diagnostic et préciser le sous-type de neuroblastome (voir ci-dessous « Les différents groupes de risque de la maladie »). L’examen permet aussi de déterminer le niveau de différenciation des cellules prélevées : plus les cellules ont perdu les caractéristiques propres aux cellules du tissu d’origine, plus elles sont agressives ; on parle de cellules indifférenciées. Au contraire, plus les cellules différenciées sont nombreuses, plus la maladie a un pronostic favorable.

Simultanément au geste de biopsie ou de chirurgie, plusieurs échantillons de moelle osseuse sont prélevés au niveau de l’os du bassin, de chaque côté. Ces prélèvements peuvent être obtenus selon deux modalités : myélogrammes (aspiration de moelle osseuse) et biopsies ostéomédullaires (ou « BOM »).

L'analyse génétique et biomoléculaire de la tumeur

La tumeur est aussi analysée par un médecin biologiste moléculaire. Son travail consiste à dresser la cartographie chromosomique des cellules neuroblastiques (nombre et anomalies des chromosomes).

Les médecins s’intéressent, en outre, en particulier au gène appelé « MYCN » qui est impliqué dans la division cellulaire. Dans environ un cas de neuroblastome sur cinq, ce gène peut être présent en plusieurs dizaines de copies dans une seule cellule tumorale au lieu de deux copies dans une cellule normale. On dit alors que c’est une tumeur présentant une amplification de MYCN (ou « MYCN + » ou « MYCN positive ») ; la division cellulaire y est alors accélérée, ce qui rend la maladie plus agressive et doit être pris en compte dans le traitement. D’autres anomalies génétiques peuvent également être recherchées.

Le médecin biologiste peut aussi faire appel à d’autres techniques d’analyse telle que l’Hybridation Génomique Comparative afin de repérer si la cellule tumorale a des chromosomes (ou des morceaux de chromosomes) en trop ou manquants, ce qui guidera le traitement. D’autres anomalies génétiques spécifiques aux cellules tumorales peuvent également être recherchées.

Les différents groupes de risque de la maladie

Lorsque le diagnostic de neuroblastome est confirmé et qu’un bilan d’extension a pu être établi, l’équipe médicale catégorise la maladie selon la classification internationale INRG (International Neuroblastoma Risk Group). Celle-ci prend en compte l’âge de l’enfant (de manière générale, un enfant de 12 à 18 mois a de meilleures chances de guérison et nécessite un traitement moins lourd), l’étendue de la maladie (localisée, avec ou sans facteurs de risque chirurgicaux, présence ou non de métastases) et les caractéristiques biopathologiques de la tumeur.

Selon cette classification, il existe trois groupes de tumeurs (voir ci-dessous). Les grandes lignes de la prise en charge sont déterminées par cette classification, mais le traitement est toujours adapté à l’enfant et aux caractéristiques spécifiques de la tumeur, d’imagerie et biopathologiques.

Les 3 différents groupes de neuroblastomes

Les neuroblastomes de haut risque correspondent :

  • aux tumeurs métastatiques chez les enfants de plus de 1 an,
  • à toute tumeur présentant un gène MYCN amplifié, quel que soit l’âge ou l’extension de la maladie (sauf quand l’exérèse complète d’une petite tumeur a été possible).

Les neuroblastomes de risque intermédiaire correspondent :

  • aux tumeurs métastatiques sans amplification de MYCN chez les enfants de moins de 1 an,
  • à toutes les tumeurs localisées inopérables chez l’enfant de plus de 18 mois,
  • aux tumeurs localisées opérables d’emblée avec amplification de MYCN.

Les neuroblastomes de bas risque correspondent à tous les autres cas. Il s’agit des tumeurs :

  • surrénaliennes localisées de petite taille chez des enfants de moins de 3 mois,
  • localisées opérables d’emblée (sans facteurs de risque chirurgicaux) et sans amplification de MYCN,
  • localisées avec des facteurs de risque chirurgicaux si l’enfant a moins de 18 mois et lorsque la tumeur ne présente pas d’amplification MYCN,
  • aux stades métastatiques MS (Métastatique Spécial) du nourrisson de moins de 12 mois avec des métastases cutanées, hépatiques et/ou de la moelle osseuse et ne présentant pas d’amplification de MYCN de la tumeur.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Docteur Dominique Valteau-Couanet, Chef du Département de Cancérologie de l'Enfant et de l'Adolescent à l'Institut Gustave Roussy, du Docteur Gudrun Schleiermacher, Département d'oncologie Pédiatrique, Institut Curie, du Professeur Dominique Plantaz, Département de Pédiatrie, CHU de Grenoble, et d'Isabelle Schiff, Attachée de Recherche Clinique au CHU de Grenoble.


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