Les immunothérapies et thérapies ciblées dans le traitement du cancer du rein

L’immunothérapie consiste à stimuler les défenses immunitaires du patient pour combattre plus efficacement la tumeur. Cette approche connaît un essor important depuis une quinzaine d’années, suite à la découverte de mécanismes moléculaires qui agissent comme des freins sur le système immunitaire. Ces freins sont exploités par les cellules cancéreuses et les immunothérapies visent à les lever.

Les médicaments actuels ciblent deux voies moléculaires :

• la voie PD1-PDL1, qui peut être débloquée par des anticorps anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab),
• la voie CTLA-4-B7, qui peut être débloquée par des anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab).

Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps anti-PD1 d’efficacité équivalente. Ils sont administrés par voie intraveineuse, respectivement toutes les quatre ou trois semaines. Le traitement est poursuivi tant qu’il est efficace.

Les effets secondaires sont en général modérés (démangeaisons, fatigue, éruptions, petites anomalies sanguines). Toutefois, dans 10 à 20 % des cas, des effets plus sévères peuvent être observés par suractivation du système immunitaire. Ces effets secondaires peuvent concerner le système digestif (diarrhées, hépatite ou pancréatite), la peau (des éruptions sévères), les poumons (pneumopathie), le cœur, le système nerveux… et peuvent nécessiter un traitement par cortisone. Ils deviennent plus rares après quelques mois de traitement.

L’ipilimumab est un anticorps anti-CTLA-4 administré sous forme injectable toutes les trois semaines. Ses effets secondaires sont souvent plus marqués que ceux des anti-PD1, notamment sur le plan digestif (diarrhée) ou articulaire. Il est prescrit en association avec le nivolumab pour les cancers du rein métastatiques avec pronostic réservé.

Ces médicaments sont capables de s’attaquer spécifiquement à la tumeur. Il existe plusieurs thérapies ciblées qui se distinguent par leur mécanisme d’action. Toutefois, leur action semble limitée dans le temps : après une efficacité initiale, ces traitements deviennent souvent moins efficaces, la tumeur semblant trouver le moyen de résister au médicament utilisé. Par ailleurs, un certain nombre de patients ne répondent pas à ces traitements.

Dans le cancer du rein, les thérapies ciblées utilisées sont essentiellement des traitements anti-angiogéniques et des inhibiteurs de mTOR.

Les anti-angiogéniques bloquent les signaux stimulant la production des vaisseaux qui irriguent de façon anormale la tumeur et conditionnent son développement. Plusieurs médicaments anti-angiogéniques inhibent des protéines appelées tyrosines-kinases (sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, lenvatinib). Ils sont administrés par voie orale.

• Le sunitib, le sorafenib et le pazopanib ont été les premiers traitements anti-angiogéniques indiqués dans le cancer du rein métastatique, mais ils sont maintenant rarement utilisés en raison de l’arrivée d’autres antiangiogéniques plus récents et mieux tolérés.
• L’axitinib est également indiqué dans le cancer du rein métastatique et peut être utilisé en association avec le pembrolizumab.
• Le cabozantinib est indiqué dans le cancer du rein métastatique en association avec le nivolumab en première ligne thérapeutique, ou après échec d’un premier anti-angiogénique, ou encore chez les patients atteints de cancer avancé de pronostic intermédiaire et mauvais.
• Le lenvatinib est indiqué dans le cancer du rein métastatique en association avec le pembrolizumab en première ligne de traitement. Son efficacité a été également démontrée dans les cancers du rein non à cellules claires.

Les principaux effets secondaires des anti-angiogéniques sont l’apparition d’une hypertension artérielle, de diarrhées, de fatigue, d’irritation buccale, de syndrome mains-pieds (épaississement et rougeur douloureuse de la peau de la paume des mains et de la plante des pieds) et de modifications de la peau et des cheveux. Chacun de ces effets secondaires peut, le plus souvent, être prévenu ou soulagé par un traitement spécifique.

Les inhibiteurs de mTOR ciblent un mécanisme responsable de la multiplication anormale des cellules cancéreuses. Parmi ces médicaments, on retrouve le temsirolimus (traitement injectable) et l’évérolimus (traitement oral). Si le temsirolimus n’est pratiquement plus utilisé, l’évérolimus est quant à lui un traitement de seconde ligne pour les patients atteints d’un cancer du rein métastatique en progression malgré une thérapie ciblée anti-angiogénique. Son utilisation a considérablement diminué avec l’arrivée des inhibiteurs de
tyrosines-kinases de nouvelle génération (cabozantinib et lenvatinib).

L’association d’immunothérapie et d’anti-angiogéniques est le plus souvent utilisée dans les cancers métastatiques en première intention. Il est également possible d’utiliser une association de deux immunothérapies.

La stratégie médicamenteuse nécessite de prendre en compte l’état clinique du patient, les facteurs pronostiques, l’histologie (étude des tissus à l’échelle microscopique) mais également les caractéristiques de la maladie (existence de symptômes, rapidité d’évolution, localisation des métastases…).

Plusieurs alternatives thérapeutiques peuvent parfois être proposées à un même patient sans qu’il soit possible de prédire laquelle sera la plus efficace et/ou la mieux tolérée. C’est pourquoi le choix entre les différentes options thérapeutiques reste délicat pour les cliniciens. Dans certains cas, lors de réponse partielle aux médicaments ou de maladie stable, une résection chirurgicale, après arrêt du traitement, peut permettre une rémission mais sans pouvoir écarter un risque de rechute. Devant l’apparition d’une nouvelle localisation métastatique, le recours à une chirurgie peut également parfois être envisagé quand celle-ci est réalisable.

Le pembrolizumab peut également être utilisé comme traitement adjuvant après une chirurgie, dans le but de réduire le risque de rechute. Il est indiqué après une néphrectomie chez les patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires et à risque élevé de récidive, notamment les tumeurs T3 ou T4 localement avancées ou métastatiques. Ce traitement doit être débuté dans les trois mois suivant l’opération et est administré pendant un an, toutes les trois semaines, par voie intraveineuse en l’absence de toxicité trop importante. Le bénéfice de ce traitement par rapport aux effets secondaires éventuels doit toujours être discuté.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Dr Bernard Escudier, membre du Département d’oncologie médicale du comité de cancérologie génito-urinaire de Gustave Roussy.