Cancers colorectaux : les traitements

Les polypes précancéreux et les tumeurs in situ repérées pendant la coloscopie sont retirés pendant l’examen et ne nécessitent pas de nouvelle intervention : leur ablation est à elle seule curative. En revanche, si l’analyse indique la présence de cellules cancéreuses sur les bords du tissu prélevé ou un envahissement en profondeur de la paroi, il faut en général planifier une intervention chirurgicale complémentaire.

La chirurgie constitue le traitement de référence des cancers colorectaux. À moins d’une contre-indication particulière (âge, état général du patient…), elle est proposée à tous les stades de la maladie. L’intervention consiste à enlever la zone du côlon ou du rectum comprenant la tumeur ainsi qu’une marge de sécurité (5 cm minimum en général, 1 cm minimum pour certains cancers du rectum) autour de la tumeur afin de ne pas laisser de cellules cancéreuses en place. La zone retirée est plus ou moins
importante selon la localisation de la tumeur et son extension :

• l’hémicolectomie droite ou gauche est nécessaire lorsque la tumeur est respectivement dans le côlon droit ou gauche ; ce geste consiste à retirer la moitié droite ou gauche du côlon ainsi que la moitié adjacente du côlon transverse ;
• on parle de sigmoïdectomie lorsque la tumeur est située sur la partie terminale (sigmoïde) du côlon ;
• pour quelques cas très avancés, il est nécessaire de retirer la totalité du côlon : on parle de colectomie totale ;
• pour les tumeurs localisées au niveau du rectum, tout ou partie de ce dernier doit être retiré : c’est une proctectomie.

Dans tous les cas, les ganglions lymphatiques drainant la zone du corps affectée doivent également être retirés car ils peuvent contenir des cellules cancéreuses ayant déjà commencé à se disséminer. Par ailleurs, le retrait de la partie du mésocôlon ou du mésorectum qui entoure la tumeur permet d’améliorer le succès de l’opération en diminuant le risque de récidive. 

Si la tumeur est très localisée et sans atteinte ganglionnaire, l’intervention chirurgicale est dite curative, c’est-à-dire que le patient est considéré comme traité par la chirurgie seule. 

Si la tumeur a envahi les organes voisins, l’ensemble des lésions locales doit être retiré en même temps. Une chimiothérapie est souvent prescrite avant la chirurgie pour diminuer le volume des lésions à retirer. 

Enfin, si le cancer est métastatique, il est possible de retirer les métastases immédiatement et/ou dans un second temps, mais à ce stade, l’intérêt de la chirurgie dépendra de l’extension de la maladie, de l’effet du traitement par chimiothérapie et de l’état général du patient.

Le déroulement de l'opération

La chirurgie nécessite une préparation du côlon comme celle qui est réalisée avant une coloscopie. Elle se déroule sous anesthésie générale.

Trois possibilités s’offrent au chirurgien :

• la laparotomie : c’est l’opération chirurgicale classique qui consiste à faire une incision dans la paroi abdominale. Le chirurgien retire la tumeur et la partie de l’intestin touchée, ainsi que les vaisseaux et les zones voisines contenant des ganglions lymphatiques. Une suture relie alors les deux extrémités du côlon ;
• la coelioscopie : c’est une alternative fréquente à la laparotomie, aujourd’hui recommandée pour les tumeurs n’ayant pas envahi les organes à proximité. Elle permet d’éviter de faire une large incision à travers la paroi abdominale : trois ou quatre petits orifices d’environ un centimètre suffisent pour faire passer une micro-caméra et les instruments chirurgicaux. La tumeur et le tissu adjacent sont prélevés par l’un de ces orifices. Les deux extrémités du tube digestif sont ensuite raccordées. La coelioscopie offre la même sécurité que la laparotomie tout en améliorant la qualité de vie des patients en diminuant la douleur postopératoire, la durée d’hospitalisation ainsi que les risques d’occlusion intestinale et d’éventration abdominale.
• l’exérèse par voie transanale : il est possible de passer par les voies naturelles pour retirer les tumeurs petites et superficielles du rectum situées suffisamment près de l’anus. La microchirurgie endoscopique transanale consiste à retirer la paroi malade du rectum en utilisant un appareil de visualisation (rectoscope) permettant l’insertion des instruments chirurgicaux. Encore en développement en France, cette procédure nécessite une expertise particulière.

La tumeur et tous les tissus retirés lors de l’opération sont analysés par microscopie. Cet examen permet d’affiner le stade d’évolution de la tumeur et de déterminer si une chimiothérapie devra être prescrite après l’opération.

Les suites et les effets secondaires de la chirurgie

Si, au cours de l’opération, l’inflammation locale est trop importante ou que la cicatrisation des deux extrémités du tube digestif semble difficile, le
chirurgien peut décider de mettre en place une colostomie : il s’agit d’une poche collée à un orifice de l’abdomen dans laquelle sont récoltées les selles. La plupart du temps, celle-ci est temporaire et la continuité du transit est rétablie une fois la cicatrisation achevée.

À l’issue de l’opération, des antalgiques sont prescrits pour soulager les douleurs fréquemment ressenties au niveau du ventre. 

Un drain est mis en place pour collecter durant les quelques jours postopératoires le sang ou la lymphe qui pourraient s’accumuler dans la zone opérée. Il n’est pas possible de reprendre immédiatement une alimentation normale. Des perfusions intraveineuses de nutrition la remplacent pendant un à deux jours. Ensuite, une alimentation entérale, administrée par sonde, peut être temporairement nécessaire. Progressivement, le patient pourra manger à nouveau normalement. Des diarrhées, parfois invalidantes, peuvent cependant persister deux à trois mois après l’opération.

La chimiothérapie consiste à administrer au malade un ou plusieurs médicaments destinés à détruire les cellules cancéreuses. Elle peut être prescrite à tous les stades de la maladie, hormis pour les cancers in situ qui sont traités par la chirurgie. Pour les tumeurs plus évoluées, elle est recommandée après la chirurgie dans le but de réduire le risque de récidive : on parle de chimiothérapie adjuvante.

Enfin, pour les cancers colorectaux métastasés, la chimiothérapie est systématiquement prescrite, que ce soit avant une première opération chirurgicale afin de la faciliter ou à la place de la chirurgie lorsque celle-ci n’est pas envisageable.

Les médicaments de chimiothérapie classique et leur mode d'administration

Les médicaments de chimiothérapie classique ou conventionnelle dits « cytotoxiques » agissent sur les mécanismes de la division cellulaire. Les plus fréquemment utilisés sont :

• le 5-fluoro-uracile ou 5-FU (voie intraveineuse) ;
• la capécitabine ou Xéloda® (voie orale) ;
• l’oxaliplatine ou Eloxatine® (voie intraveineuse ) ;
• l’irinotécan ou Campto® (voie intraveineuse ) ;
• le trifluridine/tipiracil ou Lonsurf® (voie orale).

Les médicaments de chimiothérapie conventionnelle du cancer du côlon et du rectum sont administrés en cures de plusieurs jours, espacées chacune de plusieurs jours ou semaines.

Lorsque c’est possible, les cures de chimiothérapie par intraveineuse sont réalisées en ambulatoire (sans nécessité de nuitée à l’hôpital) : le patient reste dans la structure de soins en hôpital de jour pour une demi-journée puis retourne à domicile jusqu’à la prochaine cure. 

Pour faciliter l’administration des traitements injectables, il est généralement proposé au patient la pose d’une chambre implantable : ce petit boîtier, implanté sous la clavicule lors d’une rapide intervention, est relié à une veine. Cela permet aux infirmières d’injecter directement les traitements dans le boîtier sans avoir à piquer les veines à chaque administration. 

Les médicaments par voie orale permettent aux patients de prendre leur traitement chez eux. C’est plus confortable pour les patients qui évitent ainsi le trajet et le séjour à l’hôpital, mais c’est parfois pour eux plus inquiétant de ne pas être pris en charge en milieu médical. De nombreux centres de lutte contre le cancer disposent donc de « pôles de chimiothérapie orale ». Leurs équipes contactent régulièrement par téléphone et accueillent sur place les patients afin de vérifier si le traitement se passe bien. Le patient doit suivre rigoureusement les modalités de prises indiquées par le médecin.

Les effets secondaires de la chimiothérapie

Les effets secondaires de la chimiothérapie dépendent des médicaments utilisés. Ils sont en règle générale modérés. Si les chimiothérapies sont de mieux en mieux tolérées, c’est parce que le traitement s’accompagne aujourd’hui de l’administration de médicaments prévenant ou limitant les effets secondaires tels que les vomissements. Ainsi, des antinauséeux puissants sont systématiquement associés à la chimiothérapie conventionnelle en particulier lors de l’utilisation d’oxaliplatine ou d’irinotécan. 

Certaines chimiothérapies, notamment l’irinotécan, entraînent un risque de diarrhées importantes durant les cures : une prescription d’antidiarrhéiques, des mesures diététiques (régime pauvre en fibres privilégiant le riz, les pâtes, les fruits cuits…) des pansements intestinaux ou des ralentisseurs du transit amélioreront les troubles durant la période de traitement. 

Des mucites ou des stomatites, qui sont des inflammations de la bouche et des muqueuses du tube digestif, peuvent survenir après un traitement par le 5-FU ou la capécitabine. Des bains de bouche à base de bicarbonate de sodium peuvent être prescrits. 

Des fourmillements au niveau des doigts et des orteils, parfois invalidants et prolongés, sont observés lors de l’administration d’oxaliplatine. En début de traitement, ces manifestations sont surtout liées au contact d’objets froids. Avec la répétition des cures, elles peuvent devenir permanentes, imposant alors l’arrêt de l’injection d’oxaliplatine.

La production de certaines cellules sanguines (globules blancs et rouges) peut être diminuée, surtout à la suite d’un traitement comportant l’oxaliplatine et l’irinotécan. Ces effets sont révélés par une analyse sanguine, mais aussi par des symptômes comme une fièvre de plus de 38°C, des frissons ou un essoufflement. Ils régressent généralement spontanément. Dans certains cas, il est nécessaire de prescrire des médicaments stimulant la moelle osseuse pour permettre la récupération de globules blancs entre deux cures.

Des problèmes de peau comme des rougeurs, des gonflements ou des cloques peuvent survenir, notamment au niveau des pieds et des mains avec des traitements par le 5-FU et la capécitabine. L’hydratation de la peau et des bains réguliers en limiteront l’ampleur. Les chutes de cheveux sont plutôt rares avec les chimiothérapies du cancer colorectal mais possibles. Elles sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Parallèlement à la chimiothérapie, une classe de médicaments est utilisée depuis quelques années dans certains cas de cancers colorectaux : les thérapies ciblées. Il s’agit de molécules capables de bloquer un mécanisme spécifique de croissance ou de prolifération des cellules cancéreuses. 

Ces traitements sont prescrits en cures espacées d’une à deux semaines dans le traitement des tumeurs métastatiques, souvent en complément de la chimiothérapie. Une thérapie ciblée et une chimiothérapie peuvent être administrées en même temps pour plus de praticité pour le patient. 

Les thérapies ciblées utilisées dans les cancers colorectaux 

Les thérapies ciblées les plus anciennes et les plus utilisées sont ce qu’on appelle des anticorps monoclonaux. Ce sont des médicaments qui, à l’image des anticorps produits par l’organisme pour tuer virus, bactéries ou cellules cancéreuses, sont fabriqués pour se fixer sur certaines protéines essentielles au développement de la tumeur.
Aujourd’hui, les plus employés dans les cancers colorectaux sont des inhibiteurs d’une protéine appelée VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) qui contribue à la formation de vaisseaux sanguins permettant à la tumeur de bénéficier de l’oxygène et des nutriments nécessaires à sa croissance.

En empêchant la formation de ces vaisseaux, les « anti-VEGF » limitent l’apport sanguin vers la tumeur et freinent son développement. On compte parmi eux le bévacizumab (Avastin®), l’aflibercept (Zaltrap®) et le régorafénib (Stivarga®). Ils sont en particulier utilisés en présence d’une anomalie des gènes RAS. D’autres thérapies ciblées bloquent le récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor), un facteur de croissance situé à la surface des cellules cancéreuses, responsable d’une cascade d’événements à l’intérieur de la cellule aboutissant à sa division. L’inhibition de l’EGF freine ainsi la croissance de la tumeur. Le cetuximab (Erbitux®) et le panitumumab (Vectibix®) en font partie. Les études ont cependant montré qu’en pratique, ces traitements n’étaient pas efficaces chez tous les patients. La présence d’une mutation des gènes RAS rend en effet les cellules cancéreuses moins sensibles à l’action du cetuximab et du panitumumab. C’est pourquoi elle est toujours recherchée avant la mise en place de ces traitements. 

Récemment, l’encorafenib (Braftovi®) a été approuvé en France pour cibler la mutation du gène BRAF, en association au cetuximab, dans le traitement de patients atteints de cancer colorectal métastatique porteur de l’anomalie de BRAF.

Les effets secondaires des thérapies ciblées

Les thérapies ciblées sont généralement bien tolérées. Les effets secondaires les plus fréquents sont une hypertension artérielle modérée et la présence de protéines dans les urines pouvant révéler une atteinte de la fonction rénale. Le médecin peut prescrire des traitements permettant de soulager ces symptômes. D’exceptionnelles complications plus graves (perforation, hémorragie, formation de caillots) ont été également rapportées. Les anti-EGFR (cetuximab et panitumumab) peuvent aussi entraîner des troubles cutanés au niveau des mains et des pieds.

Les immunothérapies

Ce sont des traitemtents qui se basent sur les capacités de notre système immunitaire à nous défendre contre les agents pathogènes, mais aussi les cellules cancéreuses. Elles ne sont utilisées que dans les rares cas de cancer métastatique avec instabilité microsatellitaire, mais peuvent alors être très efficaces. Le pembrolizumab (Keytruda®) représente l’immunothérapie de choix dans cette indication. Il cible une protéine présente à la surface de certaines cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui entrave leur activité de défense. Sous l'action du pembrolizumab, les cellules immunitaires retrouvent leur capacité à attaquer les cellules malignes.

Le principe

Ce traitement consiste à délivrer des doses de rayons dont l’énergie est capable de tuer avec précision les cellules cancéreuses. Il est réalisé en séances courtes de quelques minutes, cinq jours par semaines en moyenne, pendant une ou cinq semaines en fonction des situations. La radiothérapie peut être associée à une chimiothérapie à base de comprimés de capécitabine. 

Les technologies de radiothérapie actuelles sont très performantes et permettent de mieux cibler la dose d’irradiation sur la tumeur : la radiothérapie à modulation d’intensité permet à beaucoup de malades d’être traités avec moins de risque d’effets secondaires.

Les effets secondaires

Les effets secondaires de la radiothérapie sont variables selon les personnes. Elle entraîne souvent une rougeur de la peau qui peut être atténuée par des soins locaux. Une envie impérieuse d’uriner associée à des sensations de brûlures, appelée cystite radique, peut également apparaître. Boire beaucoup, et en particulier une eau riche en bicarbonates, permet de la soulager.

Le traitement des métastases

Les métastases sont observées dans 40 à 60 % des cas de cancers colorectaux. Les métastases hépatiques ou pulmonaires peuvent faire l’objet d’une chirurgie, associée dans certains cas à une chimiothérapie, mais aussi d’un traitement par radiofréquence percutanée, une technique employant des électrodes insérées dans la métastase pour détruire la tumeur par la chaleur. Une nouvelle méthode de radiothérapie a émergé il y a quelques années : la radiothérapie stéréotaxique. L’appareil permet de focaliser très précisément les rayons sur la tumeur grâce à un robot couplé à un système informatique. On peut donc diminuer le volume des métastases avec plus d’efficacité et en épargnant mieux les tissus sains que la radiothérapie conventionnelle. Cette forme de radiothérapie peut également traiter les métastases pulmonaires.

Ce dossier a bénéficié du concours du Pr Michel Ducreux, chef de service d'oncologie digestive à Gustave Roussy.