Cancers de l'ovaire : les traitements

Le traitement du cancer de l’ovaire est adapté à chaque patiente en fonction de son âge, de ses antécédents médicaux et chirurgicaux, de son état de santé global et des caractéristiques de la tumeur. Le choix du traitement est discuté lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) rassemblant des médecins de spécialités différentes : gynécologue, chirurgien, oncologue médical (cancérologue)…

Ensemble, ils établissent une proposition de traitements qui est ensuite expliquée et discutée avec la patiente lors d’une consultation spécifique avec le médecin responsable de la prise en charge.

À moins que l’état général de la patiente ne le permette pas, la chirurgie est systématiquement proposée pour les tumeurs ovariennes de stades I, II ou III, mais des traitements complémentaires doivent être associés à la chirurgie, parfois même au stade précoce. Pour les tumeurs de stade IV, l’intérêt de la chirurgie est discuté selon la taille et la localisation de la tumeur et des métastases.

Déroulement de l’opération

L’opération est conduite sous anesthésie générale. Elle dure environ une heure lorsque la tumeur est à un stade précoce mais peut durer jusqu’à six heures lorsque la tumeur est très évoluée et a atteint d’autres organes. Le type d’intervention proposé dépend également du stade de la maladie :
• lorsque la tumeur est à un stade précoce, sans extension aux ganglions ou aux organes voisins, l’opération est réalisée sous cœlioscopie ou laparoscopie : de petites incisions de quelques millimètres sont réalisées au niveau de la paroi abdominale afin d’introduire les instruments chirurgicaux et la sonde optique permettant au chirurgien de visualiser les gestes qu’il réalise ;
• lorsque d’autres organes sont atteints, le chirurgien effectue ce que l’on appelle une laparotomie, c’est-à-dire une incision de l’abdomen depuis le sternum jusqu’au pubis.

Dans tous les cas, le chirurgien prélève des cellules du péritoine pour les analyser et procède ensuite à une annexectomie bilatérale : il retire les deux ovaires et, par précaution, les trompes de Fallope. De la même façon, l’utérus est également retiré (hystérectomie). Une exception peut cependant être envisagée chez les femmes en âge de procréer et ayant un désir d’enfant.

D’autres tissus peuvent être retirés :
• les ganglions lymphatiques de la cavité abdominale s’ils sont anormaux. Ce «curage ganglionnaire» permet de réduire le risque de dissémination secondaire des cellules cancéreuses vers des organes à distance ;
• l’épiploon, une partie du péritoine accolée à l’intestin ;
• l’appendice

Le traitement des tumeurs les plus avancées peut nécessiter d’étendre la chirurgie à d’autres organes : la vessie, la rate, mais aussi une partie du côlon, du rectum ou du péritoine. Lors de l’opération, le chirurgien inspecte les organes avec attention et retire de façon optimale les tissus atteints. L’objectif est d’enlever la totalité, ou à défaut le maximum, des tissus comportant des cellules cancéreuses.

Ceux-ci sont analysés par microscopie dans un second temps afin d’évaluer si la totalité des cellules cancéreuses ont été ou non retirées. Si ce n’est pas le cas, un traitement complémentaire pourra être proposé.

Les suites de l’intervention

L’opération chirurgicale nécessite une hospitalisation d’une à trois semaines selon le type d’intervention réalisée.

Dans les premiers jours suivant l’opération, les douleurs sont fréquentes et prises en charge par un traitement antalgique approprié. Par ailleurs, la chirurgie peut entraîner un certain nombre de symptômes :
• la formation d’un œdème des jambes due au retrait des ganglions lymphatiques abdominaux, qui peut nécessiter un drainage manuel ou le port de collants de contention. L’accumulation de lymphe dans l’abdomen peut, quant à elle, nécessiter la pose de drains, voire une intervention spécifique ;
• une infection urinaire ou des troubles intestinaux (constipation), qui peuvent apparaître dans les jours suivant la chirurgie et seront traités.

Comme pour toutes les interventions, la chirurgie du cancer de l’ovaire expose également la patiente à un faible risque d’hémorragie, de phlébite et d’infection. Une prise en charge appropriée sera initiée si besoin. S’il y a eu ablation d’une partie du système digestif, une surveillance étroite de la qualité de cicatrisation est nécessaire. Si celle-ci n’est pas satisfaisante, une nouvelle intervention peut être envisagée.

Enfin, chez les jeunes femmes, le retrait des ovaires entraîne une ménopause chirurgicale définitive. Cela rend indispensable la prise en compte d’un éventuel désir d’enfant et de l’impact potentiel d’une ménopause précoce, si elle est provoquée avant l’âge de 45 ans.

Traitements et désir d'enfant

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Lorsqu’une femme atteinte d’un cancer de l’ovaire envisage une grossesse après sa maladie, différentes solutions sont possibles selon son âge, son état de santé, la nature de la tumeur et le stade d’évolution de la maladie. Toutes les options seront discutées à l’occasion d’une consultation de fertilité avec l’équipe soignante.

 

Chez certaines femmes ayant un cancer ovarien peu agressif et localisé, en particulier non épithélial (tumeurs germinales ou des cordons sexuels), une chirurgie conservatrice préservant l’ovaire non atteint, la trompe de Fallope et l’utérus est souvent proposée, dès lors qu’elle est possible. Dans ce cas, la grossesse est théoriquement possible. Pour autant, l’absence d’un ovaire est associée à une diminution de la réserve ovarienne et les traitements complémentaires par chimiothérapie peuvent être toxiques pour la fonction ovarienne.

 

La fertilité peut donc être réduite de façon transitoire, partielle ou définitive selon l’âge de la patiente et du type de médicament utilisé. Ainsi, les femmes de moins de 35 ans peuvent retrouver une fertilité satisfaisante dans plus de la moitié des cas. Mais après 40 ans, ce pourcentage chute de manière importante avec un risque accru de ménopause précoce.

 

Si la fertilité est recouvrée, un délai d’au moins six mois à un an avant une grossesse est recommandé pour que la toxicité de la chimiothérapie sur les cellules ovariennes disparaisse, mais il peut être parfois plus long afin qu’un certain délai de rémission de la maladie soit déjà passé.

 

Si la fertilité n’est pas recouvrée, la patiente peut parfois envisager de recourir à un don d’ovocyte. Les techniques de congélation ovocytaire ou embryonnaire, issues de la fécondation in vitro des ovules de la patiente avec les spermatozoïdes de son conjoint, sont parfois possibles avant le début des traitements.

 

Lorsqu’une chirurgie conservatrice des ovaires et des trompes n’est pas envisageable mais que l’utérus peut être conservé, la cryoconservation dans de l’azote liquide d’ovocytes ou de tissu ovarien prélevé chez la patiente peut être discutée. À l’issue de la maladie, la maturation des follicules récupérés du tissu ovarien pourrait être obtenue en vue d’une fécondation in vitro.

 

Certaines de ces méthodes sont encore émergentes, d’autres bien maîtrisées. Le don d’ovocyte est également possible lorsque l’utérus a pu être conservé. Cependant, une chirurgie conservatrice de l’utérus n’est pas recommandée pour un cancer épithélial étendu au-delà des ovaires.

Le protocole de chimiothérapie utilise un ou plusieurs médicaments spécialement développés pour agir contre les cellules cancéreuses.

Les médicaments de chimiothérapie

Les molécules les plus fréquemment utilisées dans les cancers épithéliaux de l’ovaire sont le carboplatine (de la famille des sels de platine) et le paclitaxel (de la famille des taxanes). En cas d’allergie ou d’intolérance au paclitaxel, d’autres molécules comme le docétaxel peuvent être données.

Les médicaments de chimiothérapie peuvent être prescrits en combinaison avec la chirurgie. Si la chimiothérapie commence avant l’opération, elle est dite « néoadjuvante ». Elle vise à réduire le volume de la tumeur et/ou à faciliter l’intervention si la chirurgie n’est pas possible d’emblée ou s’il existe des lésions hépatiques ou des métastases pulmonaires. Plus souvent, la chimiothérapie du cancer de l’ovaire est «adjuvante», c’est-à-dire qu’elle commence quelques semaines après l’opération. Elle peut parfois être prescrite avant et après la chirurgie notamment dans les cancers avancés. Enfin, dans les tumeurs de stade très avancé (stade IV) ou en récidive, la chimiothérapie peut être prescrite en dehors de toute chirurgie, afin de ralentir la croissance du cancer.

Les modalités d’administration

La chimiothérapie est un traitement habituellement prévu pour plusieurs semaines, voire plusieurs mois, par «cures » (six en général). Lorsqu’une chimiothérapie à la fois néoadjuvante et adjuvante est nécessaire, il peut y avoir jusqu’à neuf cures.

Les médicaments de chimiothérapie sont administrés par perfusion intraveineuse, pendant plusieurs heures, en hôpital de jour ou à domicile.

Pour éviter de multiplier les piqûres dans les veines, une chambre implantable peut être posée sous la peau de la patiente, en dessous de la clavicule. Ce dispositif, encore appelé « Port-à-cath® », est constitué d’un petit réservoir et d’un cathéter qui relie ce dernier à la veine sous-claviculaire de la patiente. Il suffit ensuite au soignant de piquer à travers la peau directement dans la chambre afin d’administrer le traitement qui peut ensuite diffuser à tout l’organisme.

Dans certains cas particuliers, une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) peut être réalisée en fin de chirurgie intervallaire (réalisée après la chimiothérapie néoadjuvante et suivie d’une chimiothérapie adjuvante) pour augmenter l’efficacité de celle-ci. Des médicaments de chimiothérapie sont dilués dans un liquide chauffé, qui est introduit directement dans le péritoine où il « baigne » la zone pendant 90 minutes. Il est ensuite aspiré avant que le chirurgien ne referme l’incision. Cette technique récente a donné des résultats encourageants mais n’est cependant pas encore un standard de traitement et doit être réalisée dans les établissements experts prenant en charge les cancers de l’ovaire.

Les effets secondaires de la chimiothérapie

Les effets secondaires de la chimiothérapie Les effets indésirables des chimiothérapies sont directement liés à leur mode d’action. En effet, ces médicaments bloquent le processus de division des cellules. Or, si les cellules tumorales se caractérisent par un rythme de division particulièrement actif, les cellules saines se multiplient également. Ces dernières vont donc subir l’effet du médicament de la même façon, provoquant l’apparition des effets indésirables du traitement.

Les effets secondaires de la chimiothérapie varient d’une personne à l’autre en fonction des médicaments, de leur dosage et de leur mode d’administration. Les principaux effets secondaires des traitements du cancer de l’ovaire sont :
• les nausées, les vomissements et les diarrhées : ils sont particulièrement fréquents mais peuvent être prévenus ou évités par des traitements antinauséeux ou antidiarrhéiques spécifiques ;
• la toxicité envers les cellules sanguines : une baisse du nombre de globules blancs (neutropénie), de globules rouges (anémie) et/ou de plaquettes (thrombopénie) peut être observée après une ou plusieurs cures de chimiothérapie. Ces phénomènes exposent respectivement la patiente à un risque d’infection, de fatigue et de saignements. Selon la gravité du déficit, des traitements visant à restaurer le taux de ces cellules peuvent être prescrits (facteurs de croissance, transfusion). Par ailleurs, ces phénomènes peuvent contraindre l’équipe soignante à adapter la posologie de la chimiothérapie, voire à la retarder ou l’arrêter temporairement ;
• moins souvent, une inflammation des muqueuses buccales, une chute de cheveux (alopécie), des troubles de la sensibilité (engourdissement, fourmillement), de l’audition, des fonctions rénale ou cardiaque sont rapportés. Dans la mesure du possible, l’équipe médicale proposera un traitement pour prévenir ou limiter ces troubles dont beaucoup sont transitoires.

Ainsi, tout en assurant une action antitumorale plus précise, elles limitent la toxicité pour l’organisme. Elles sont indiquées dans les stades avancés des cancers épithéliaux de l’ovaire. Les études ont montré que les thérapies ciblées permettaient de réduire significativement les risques de rechute et d’augmenter le taux de survie des patientes.

Les médicaments de thérapie ciblée et leur mode d'administration

LE BÉVACIZUMAB

Le bévacizumab est une molécule de thérapie ciblée indiquée pour traiter les stades avancés (stades III et IV) de cancers de l’ovaire. Il peut être prescrit en association avec la chimiothérapie puis seul pendant 15 mois. Il inhibe la formation de vaisseaux sanguins à proximité de la tumeur. Ce mécanisme d’action permet de réduire l’apport par le sang de nutriments et d’oxygène vers la tumeur, ce qui limite la croissance de celle-ci. Le bévacizumab est administré par voie intraveineuse.

LES INHIBITEURS DE PARP (POLY ADP-RIBOSE POLYMÉRASE)

L’olaparib est utilisé pour le traitement d’entretien des patientes atteintes d’un cancer épithélial avancé qui ont une mutation des gènes BRCA ou un test HRD (appelé aussi GIS) positif et qui répondent à la chimiothérapie à base de carboplatine. En présence d’une mutation de BRCA, l’inhibition des enzymes PARP empêche les cellules cancéreuses de réparer leurs anomalies, qui vont ainsi mourir. Selon les cas, l’olaparib peut être utilisé seul ou associé au bévacizumab. Le traitement est poursuivi tant qu’il est bien toléré et efficace, pendant 2 ans maximum

Le niraparib est un autre inhibiteur de PARP dont l’utilisation est autorisée pour toutes les patientes ayant un cancer de l’ovaire de haut grade et répondant bien à une chimiothérapie initiale à base de carboplatine et de paclitaxel, quel que soit le statut BRCA ou HRD. Cependant, comme les autres inhibiteurs de PARP, il est surtout efficace pour les patientes avec une mutation BRCA ou un test HRD+.

Les effets secondaires des thérapies ciblées

Ces thérapies ciblées peuvent entraîner des effets indésirables tels que fatigue, hypertension artérielle pour le bévacizumab, anémie et troubles digestifs pour les inhibiteurs de PARP. Très rarement, les inhibiteurs de PARP peuvent engendrer, en situation de rechute de la maladie, un syndrome myélodysplasique/leucémie aigüe myéloïde. Des traitements spécifiques ou des ajustements de posologie peuvent limiter ces manifestations.

La prise en charge des tumeurs non épithéliales et des tumeurs dites borderline (ou « frontière »)

Les traitements diffèrent en fonction de la nature du tissu dans lequel les cellules tumorales se sont développées.

 

LES TUMEURS GERMINALES MALIGNES

Le traitement de référence de ces tumeurs est la chirurgie : l’intervention consiste en une annexectomie unilatérale. Une chimiothérapie spécifique à laquelle ces tumeurs sont très sensibles et qui associe cisplatine, étoposide et bléomycine (BEP) n’est cependant pas systématique pour les stades localisés. Le pronostic de cette maladie est bon : la majorité des patientes atteignent une rémission à long terme après la prise en charge initiale.

 

LES TUMEURS STROMALES ET DES CORDONS SEXUELS

Ces tumeurs sont souvent diagnostiquées à un stade précoce, ce qui permet de proposer à la patiente une chirurgie préservant au mieux les fonctions de reproduction. Une chimiothérapie BEP est utilisée en complément pour les tumeurs à haut risque ou de stade avancé, avec de bons résultats (80 % de réponse au traitement).

 

LES TUMEURS DITES « BORDERLINE » OU « FRONTIÈRE »

Le traitement de référence de ces tumeurs est l’annexectomie chez la femme qui n’est plus en âge de procréer. Chez la femme jeune et lorsque le cancer ne s’est pas étendu au péritoine ou n’a pas métastasé, il est possible de n’enlever que l’un des ovaires ou même une partie de l’ovaire pour préserver la capacité à concevoir ultérieurement, sous couvert d’une relecture de la tumeur et un avis de RCP expert (www.ovaire-rare.org). La chimiothérapie n’est pas nécessaire.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Professeur Isabelle Ray-Coquard, oncologue médicale au Centre Léon Bérard (Lyon) et du Docteur Christine Rousset-Jablonski, gynécologue médicale, Centre Léon Bérard (Lyon) et Centre Hospitalier Lyon Sud.