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Les cancers de la peau

Cancers de la peau : les traitements

Le traitement des cancers cutanés est essentiellement chirurgical pour les stades précoces. Pour les mélanomes les plus évolués, le développement de nouveaux médicaments, rendu possible grâce aux progrès de la recherche, a permis d’améliorer la prise en charge des patients.

Le traitement d'un carcinome

Dans la majorité des cas, les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes restent localisés et peuvent donc être traités par chirurgie sans risque de récidive s’ils sont ôtés en totalité.

La chirurgie

L’opération, appelée exérèse chirurgicale, a lieu sous anesthésie locale ou générale, selon la localisation de la lésion. L’opération consiste à retirer la tumeur ainsi que quelques millimètres du tissu sain qui l’entoure. L’objectif est de s’assurer du retrait total des cellules malignes. Après l’opération, une analyse au microscope du tissu retiré (analyse anatomopathologique) permet de savoir si des cellules malades sont susceptibles d’être restées en place et si une nouvelle intervention est nécessaire.

Si la complexité de la tumeur est telle que la probabilité d’une réintervention est forte d’emblée, on effectue une analyse exhaustive de tous les bords de la lésion et parfois, une exérèse en deux temps opératoires : on s’assure d’avoir enlevé le cancer en totalité avant de procéder à la fermeture chirurgicale.

Dans certains cas, quand il faut préserver au maximum l'épaisseur de la peau saine, une chirurgie micrographique de Mohs (CMM) est proposée. Il s'agit de retirer le cancer par petites couches de cellules. Cette technique, qui n’est disponible que dans certains centres, est principalement proposée pour traiter les tumeurs récidivantes, de mauvais pronostic et quand la localisation est délicate (nez, paupière…). La prise en charge nécessite à la fois une équipe chirurgicale et une équipe d’anatomopathologistes chargée de l’analyse histologique immédiate. Dès leur retrait, les tissus sont analysés dans leurs trois dimensions afin d’indiquer en temps réel au chirurgien à quel endroit et comment réintervenir. Les allers-retours entre chirurgiens et anatomopathologistes sont aussi nombreux que nécessaires au cours de l’intervention, jusqu’à l’obtention de bords sains.

La cryothérapie et cryochirurgie

Il s’agit de « brûler » les cellules cancéreuses par le froid. On utilise le plus souvent de l’azote liquide ou du protoxyde d’azote.

Pour les lésions superficielles, comme les carcinomes basocellulaires superficiels, on peut utiliser la cryothérapie qui consiste à appliquer de l’azote liquide directement sur la lésion. La brûlure superficielle détruit alors les cellules cancéreuses. Pour les lésions plus évoluées et si la chirurgie n’est pas possible, la cryochirurgie permet d’introduire une sonde réfrigérée au niveau de la tumeur. De même que pour la cryothérapie, la température négative « brûle » les cellules cancéreuses. Cette technique est réalisée sous anesthésie locale, en une ou plusieurs séances. Sa principale limite est d’être réalisée à l’aveugle ; la lésion traitée est détruite et ne peut ainsi pas être analysée après l’opération. En revanche, pratiquée par des professionnels expérimentés, la cryochirurgie peut apporter des résultats comparables à la chirurgie. On la propose souvent aux patients âgés ou dans les cas de carcinomes de bon pronostic, peu étendus.

La radiothérapie

Elle vise à détruire les cellules cancéreuses par irradiation locale (rayons X, gamma, photons ou électrons). Elle est surtout intéressante dans le cas de carcinomes récidivants ou étendus localement, et lorsque la chirurgie ou l’anesthésie générale n'est pas possible ou refusée par le patient. Elle présente, en revanche, plusieurs inconvénients. On ne peut pas vérifier par un examen au microscope que toute la lésion a bien été traitée et elle expose au risque d’effets secondaire immédiats (radiodermite aigüe avec notamment des irritations et des brûlures) et au long cours (radiodermite chronique et risque de survenue de carcinomes des années plus tard). Actuellement, la radiothérapie est donc privilégiée auprès de patients âgés, quand la chirurgie est récusée et chez qui on pense ne pas voir apparaitre les effets secondaires tardifs du fait de leur âge déjà avancé.

Il existe d’autres stratégies thérapeutiques efficaces dans certains contextes de bon pronostic pour les carcinomes superficiels :

  • le 5-fluoro-uracile. C’est un médicament de chimiothérapie qui est appliqué sous forme de crème sur la lésion ;
  • la cryothérapie (voir plus haut) ;
  • la photothérapie dynamique qui consiste à exposer la lésion à un certain type de rayons lumineux pendant un temps défini, après avoir appliqué localement un produit photosensibilisant qui augmente l’action des rayons sur les cellules cancéreuses ;
  • l’imiquimod (Aldara®) est un produit à appliquer localement. Ce produit stimule, au niveau de la lésion, le système immunitaire pour faciliter la mort des cellules tumorales. Il s’agit donc d’une immunothérapie locale.

Ces techniques ne peuvent être proposées que chez les patients qui acceptent d’être régulièrement suivis par une équipe médicale qui peut alors vérifier la disparition des lésions après le traitement et réaliser au moindre doute une biopsie. Dans le cas de carcinomes basocellulaires évolués ou inopérables ou pour traiter des formes métastatiques rares, le patient peut se voir prescrire :

  • le vismodegib (Erivedge®), une molécule de thérapie ciblée. Elle bloque un mécanisme essentiel pour le fonctionnement de la cellule cancéreuse et entraîne alors la mort de celle-ci. Ce médicament, qui se prend par voie orale, est très efficace, mais s’accompagne de plusieurs effets secondaires (fatigue, troubles du goût, crampes musculaires), qui rendent son traitement prolongé difficile à supporter. Sa prescription doit être faite avec une grande prudence en particulier chez les femmes : pris pendant une grossesse, ce médicament expose le foetus à un risque de malformations.

Le traitement d’un mélanome

Compte tenu de leur gravité et de leur rapidité d’évolution potentielle, les décisions thérapeutiques qui concernent les mélanomes sont prises collégialement entre plusieurs spécialistes du cancer (dermatologues, oncologues, chirurgiens) lors de Réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP). Elles sont résumées dans un document, le Programme personnalisé de soins (PPS), qui doit être remis au patient dès le début de sa prise en charge.

La chirurgie

Elle constitue la première option de traitement envisagée. L’opération se déroule sous anesthésie locale ou générale, lorsque des ganglions lymphatiques doivent être retirés. Elle dure généralement moins d’une heure. Le chirurgien réalise ce que l’on appelle une exérèse élargie, c'est-à-dire que la lésion est retirée avec une marge de sécurité. La largeur de cette marge est de 5 à 20 millimètres, ce qui permet de s’assurer qu’aucune cellule cancéreuse, légèrement distante du mélanome, ne reste en place et ne favorise ainsi le développement d’une récidive locale.

Au cours de cette chirurgie, le ganglion sentinelle peut être retiré et analysé. Cette procédure a pour objectif de rechercher la présence éventuelle de cellules cancéreuses au niveau régional, dans les ganglions lymphatiques (on parle de micro-métastases). En pratique, une scintigraphie ganglionnaire précède le geste opératoire. Un produit radioactif est injecté sur le site du mélanome et permet de repérer par imagerie le principal ganglion drainant la région, pour le prélever et l’analyser. Si l’analyse montre la présence de cellules cancéreuses dans ce ganglion, le pronostic du patient est moins bon et la surveillance sera plus étroite.

En revanche, la découverte d’un ganglion sentinelle métastatique n’entraîne plus systématiquement le retrait de l’ensemble de la chaîne ganglionnaire (curage ganglionnaire) ; cette intervention ne change pas le pronostic à long terme. Si l’extension régionale ou le risque de récidive du mélanome sont importants, des traitements complémentaires (adjuvants) sont proposés.

L'interféron alpha-2a

Il s’agit d’un médicament immunomodulateur, c’est-à-dire qui mobilise les mécanismes de défense de l’organisme aptes à combattre les cellules cancéreuses. Le traitement est injecté régulièrement par voie sous-cutanée pendant plusieurs mois afin de limiter la prolifération des cellules cancéreuses résiduelles. La limite de ce traitement réside dans les importants effets secondaires qu’il induit (voir Les effets secondaires des traitements, page 28). Compte tenu des résultats positifs des immunothérapies et de la combinaison de thérapies ciblées, le recours à l’interféron va disparaître progressivement.


En cas de métastases

L'arrivée des molécules de thérapies ciblées et d’immunothérapies dans l'arsenal thérapeutique a profondément transformé la prise en charge des formes avancées de mélanome depuis le début des années 2010. Aujourd'hui, thérapies ciblées et immunothérapies remplacent progressivement les médicaments de chimiothérapie qui sont souvent plus toxiques et dont l'efficacité est moindre.

L'immunothérapie

Cette stratégie thérapeutique en plein essor consiste à utiliser les défenses naturelles du patient pour lutter contre la tumeur. Les dernières immunothérapies mises au point reposent sur l’utilisation d’anticorps capables de rétablir la capacité d’action des cellules immunitaires susceptibles de reconnaitre les cellules cancéreuses et de les détruire. Il s'agit le plus souvent d’un anticorps reconnaissant la protéine PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), qui peut aussi être associé à un second, un anti-CTLA-4 (ipilimumab). Ce traitement est administré par voie intraveineuse.

Il existe une autre forme d'immunothérapie dont l’action est locale. L’agent utilisé est un virus de l'herpès qui a subi plusieurs modifications génétiques. Il est capable d'infecter spécifiquement les cellules cancéreuses, de s'y multiplier et de les détruire ; s’ensuit alors l’activation du système immunitaire. La présence du virus induit également la production d’une molécule immunostimulante.

Le médecin injecte le médicament, le T-VEC (Imlygic®), directement au niveau de la tumeur cutanée. Cette stratégie thérapeutique, qui exclut certaines localisations où l'on trouve des métastases, s'adresse en particulier aux patients dont le mélanome s'est étendu localement avec peu de métastases profondes. L'immunothérapie locale peut être utilisée également dans le cas de mélanome inopérable.

Les thérapies ciblées

L'exérèse ou la biopsie d’un mélanome initial ou d'une métastase cutanée permet la réalisation d’une analyse moléculaire (ou typage moléculaire) de la tumeur. Celle-ci vise à identifier des altérations de gènes (BRAF, NRAS et CKIT) responsables d’une hyperactivation de certains mécanismes impliqués dans le développement et la prolifération des cellules cancéreuses.

Les molécules de thérapie ciblée ciblent spécifiquement telle ou telle altération. Aujourd’hui, on sait que la moitié des patients atteints de mélanome est porteuse d’une mutation du gène BRAF. Pour eux, il existe désormais des inhibiteurs de BRAF (on parle aussi d’ « anti-BRAF » dont le vémurafenib et le dabrafenib), mais aussi des inhibiteurs de MEK (trametinib, cobimetinib…). Ces molécules doivent être associées pour augmenter l’efficacité du traitement et diminuer le risque de rechute.

Ces thérapies ciblées sont des thérapies orales, le patient prenant des comprimés chaque jour, au domicile. Pour les rares mélanomes avec mutation de KIT, on peut proposer des thérapies ciblées anti-KIT comme l’imatinib, mais les réponses thérapeutiques ne sont pas aussi prolongées que la combinaison de thérapies ciblées anti-BRAF / anti-MEK, qui s’adressent aux mélanomes avec mutation de BRAF. Enfin, nous ne disposons pas encore de traitement ciblé pour les 15 % de patients dont le mélanome est porteur de mutation de NRAS.

La mise au point de nouvelles combinaisons de molécule est aujourd’hui un axe fort de la recherche clinique.

La chimiothérapie

Les médicaments de chimiothérapie sont de moins en moins utilisés. Ils sont néanmoins prescrits en cas d'échec de l'immunothérapie, puis des thérapies ciblées.

La radiochirurgie par Gamma-knife

Les métastases cérébrales sont les métastases très fréquentes lorsque le mélanome s'étend. Cette localisation critique nécessite des traitements à effet rapide. L'équipe soignante s'oriente alors le plus souvent vers un traitement par « Gamma-knife » lorsque le nombre de métastases n’est pas trop important. Cette technique de radiochirugie très focalisée, qui utilise des rayons gamma, est efficace et globalement bien tolérée.


Les effets secondaires des traitements

Avant la prise en charge thérapeutique, le médecin informe le patient des éventuels effets indésirables induits par le traitement. Chaque patient réagit différemment, selon le type de traitement et son intensité. Quoi qu’il en soit, l’équipe médicale est là pour prévenir ou prendre en charge les maux que peut développer le patient.

En cas de chirurgie

Une douleur postopératoire peut être ressentie au niveau de la plaie pendant quelques heures à quelques jours. Une prise d’antalgiques peut la soulager. Dans certains cas exceptionnels, la douleur peut persister plus longtemps. Des oedèmes (gonflements) ou des ecchymoses (« bleus ») peuvent apparaître peu après l'opération, notamment au niveau de certaines zones d’intervention comme le visage. Sans gravité, ils disparaissent généralement après quelques jours.

De façon moins spécifique, l’intervention expose aux risques classiques liés à une opération chirurgicale : risque d’infection, hémorragie locale, complication au niveau de la cicatrice…

Dans le cas où la chirurgie a également nécessité le retrait de ganglions sentinelles, un lymphocèle (une poche de liquide lymphatique qui s’accumule près de la zone opérée) peut se former, puis disparaître progressivement.

En cas de cryochirurgie

Immédiatement après l’opération, une rougeur, un oedème ou une cloque peut apparaître. Parfois, les patients se plaignent de douleurs, d’une sensation de brûlure mais ces manifestations persistent rarement au-delà de quelques jours. La zone traitée forme une croûte qui laissera place à une cicatrice généralement de bonne qualité esthétique.

En cas de pris d’interféron

L’interféron alpha-2a peut donner de la fièvre (syndrome pseudo grippal), des maux de tête, des nausées, une baisse de tension (hypotension) et des douleurs musculaires (myalgies). Il peut aussi entraîner des états dépressifs.

En cas de photothérapie dynamique

Les événements indésirables sont rares et généralement modérés : durant la séance, les patients peuvent ressentir une douleur qui disparait dès l’arrêt de l’irradiation. À la suite du traitement, la zone traitée devient rouge ; cet érythème peut persister durant quelques jours. Quelquefois, une croûte ou une cloque peut se former transitoirement. L’application de vaseline est alors souvent préconisée.

En cas de prise d’imiquimod

Ce traitement induit principalement une inflammation avec des démangeaisons (prurit), un érythème et des croûtes au niveau du site d’application qui peuvent nécessiter de diminuer ou d'interrompre transitoirement le traitement. Il peut aussi avoir des effets plus généraux avec un état pseudo-grippal transitoire.

En cas de radiothérapie

Les principaux effets secondaires de la radiothérapie varient selon la zone irradiée mais correspondent généralement à une altération transitoire de la peau : rougeur, sècheresse, perte de sensibilité, ulcération. Des lésions chroniques de la peau peuvent survenir des années plus tard, ainsi que des carcinomes cutanés.

En cas de chimiothérapie

Selon le médicament utilisé, les effets secondaires sont : fatigue, fièvre, nausées, vomissements, perte de cheveux (alopécie), troubles de la formule sanguine… Un traitement spécifique peut être proposé pour les atténuer.

En cas de prise de thérapies ciblées

Les effets indésirables dépendent du médicament et/ou de la combinaison prescrit ; les plus fréquemment observés sont la fièvre, les frissons, la diminution de l’appétit, la fatigue, des diarrhées, des nausées, des douleurs articulaires et des réactions cutanées.

En cas d'immunothérapie

L'immunothérapie provoque également des effets secondaires qui sont induits par le fait que le le système immunitaire est très stimulé. Selon les molécules utilisées, les plus fréquents sont les nausées, la fatigue, des problèmes gastro-intestinaux, des éruptions et des démangeaisons cutanées, des atteintes du foie, des insuffisances hormonales définitives. Le recours de plus en plus fréquent à des combinaisons, qui améliorent l'efficacité du traitement, engendre des effets secondaires plus importants qui peuvent contraindre le patient à suspendre ou arrêter son traitement. Une partie de ces effets secondaires s’apparentent à des réactions auto-immunes, conséquences d’une activation trop intense du système immunitaire. La prise en charge par immunothérapie (anti PD-1/CTLA-4) nécessite un suivi spécifique par une équipe médicale ayant une bonne connaissance de ces effets indésirables potentiels. Certaines de ces manifestations peuvent être soulagées. Il est nécessaire d'en parler à son médecin.

Chirurgie, cicatrisation et résultats esthétiques

L’ablation d’un mélanome ou d’un carcinome de petite taille laissera généralement une cicatrice discrète, formée rapidement et dont les répercussions esthétiques resteront modérées. Mais ce n’est pas toujours le cas : lorsque la tumeur est de diamètre important ou lorsque l’extension aux tissus sous-jacents est profonde, le chirurgien doit parfois procéder à l’ablation d’un volume de tissu important. La fermeture de la plaie par une suture classique de la peau des berges n’est alors pas possible. Selon l’importance de la lacune de peau à combler, la chirurgie peut proposer différentes techniques :

  • une « cicatrisation dirigée » en appliquant un pansement gras spécial qui aide au comblement de la plaie et à sa cicatrisation. Le résultat esthétique de cette technique n’est pas toujours satisfaisant ;
  • une cicatrisation par un lambeau de peau vivant. Prélevé juste à côté de la plaie, ce lambeau est déplacé sur la lésion tout en restant attaché par un côté, ce qui lui permet de rester vivant. Elle donne généralement de bons résultats esthétiques ;
  • une greffe de peau, souvent prélevée au niveau de la cuisse, de la fesse ou du dos, est aussi envisageable. Hormis les cas où la cicatrisation est difficile à obtenir, cette greffe est proposée pour optimiser le résultat esthétique. Le prélèvement est fait sur une région où la peau ressemble à celle de la zone à combler (couleur, texture).

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Pr Caroline Robert, chef du département de dermatologie de Gustave Roussy (Villejuif) et du Pr Philippe Saiag, chef de service de dermatologie générale et oncologique de l'hôpital Ambroise Paré (Boulogne-Billancourt).


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